Galafold, Obat Oral Pertama Untuk Penyakit Genetik Fabry

muhammed suffian bin abd razak 30 November 2018 Solid & Semisolid Leave a comment

Persetujuan FDA untuk Galafold

Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat pada 8 Oktober 2018 telah menyetujui terapi baru penyakit Fabry, Galafold (migalastat).

Galafold merupakan obat oral pertama untuk pengobatan orang dewasa yang mempunyai penyakit Fabry.

Penyakit Fabry

National Institutes of Health Genetics Home Referensi yang menyatakan “Penyakit Fabry mempengaruhi perkiraan 1 dari 40.000 hingga 60.000 pria.” (rata-rata 1 dalam 50.000). Statistiknya didominasi oleh laki-laki karena dengan pola pewarisan terkait-X.

Diperkirakan laki-laki dengan penyakit Fabry klasik sebesar setengah dari 323.000.000 orang sama dengan 61.500.000 laki-laki. Oleh karena itu, pria dengan FD setara dengan 161.500.000 / 50.000 untuk total 3.230 pria di AS.

Penyakit Fabry adalah penyakit genetik yang jarang berlaku tetapi ianya adalah penyakit yang serius dihasilkan dari penimbunan jenis lemak yang disebut globotriaosylceramide (GL-3) dalam pembuluh darah, ginjal, jantung, saraf dan organ lainnya. Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan enzim alfa-galaktosidase.

Penimbunan glikolipid menyebabkan angiokeratoma, yaitu pertumbuhan kulit yang jinak di batang tubuh bagian bawah, di samping mengakibatkan gangguan penglihatan (mata berawan). Seterusnya, terjadi nyeri seperti terbakar pada lengan dan tungkai, dan penderita mungkin mengalami episode demam. Kematian terutama disebabkan oleh gagal ginjal, stroke atau penyakit jantung diakibatkan tekanan darah tinggi.

Obat ini diindikasikan untuk orang dewasa dengan penyakit Fabry yang memiliki mutasi genetik dan berdasarkan data laboratorium dapat menjadi responsif untuk pengobatan dengan Galafold.

Pengobatan penyakit Fabry telah ada yang melibatkan penggantian enzim yang hilang. Galafold berbeda dari penggantian enzim karena ianya meningkatkan aktivitas enzim yang tubuh kekurangan.

Dosis dan Efek Samping

Regimen dosis yang direkomendasikan untuk Galafold adalah 123 mg secara oral selang sehari pada waktu yang sama.

Efek samping yang umum dilaporkan oleh pasien yang diobati dengan Galafold dalam percobaan ini termasuk dalam uji klinis adalah sakit kepala, iritasi hidung dan tenggorokan (nasopharyngitis), infeksi saluran kemih, mual, dan demam (pyrexia).

Interaksi obat dapat mengubah cara kerja obat atau meningkatkan risiko untuk efek samping yang serius. Produk yang mungkin berinteraksi dengan obat ini agalsidase. Dapatkan nasihat dokter jika anda sedang mengansumsi obat tersebut.

Baca : Obat Baru Terapi Kanker Payudara Rendah HER2 Disetujui FDA Pertama Kalinya

Langkah pencegahan sebelum mengambil migalastat, segera beri tahu dokter atau apoteker jika mengalami alergi atau jika memiliki alergi lain; atau riwayat kesehatan terutama berkaitan penyakit ginjal.

Obat ini bisa membuat pusing. Jangan mengemudi, menggunakan mesin, atau melakukan apa pun yang membutuhkan kewaspadaan sampai dapat melakukannya dengan aman. Batasi minuman beralkohol.

Jika anda hamil, bicarakan dengan dokter segera tentang risiko dan manfaat dari obat ini. Selama kehamilan, obat ini harus digunakan hanya ketika jelas diperlukan. Konsultasikan dengan dokter sebelum anda menyusui.

Informasi GALAFOLD (migalastat)

GALAFOLD (migalastat), alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) pendamping farmakologis, mengandung migalastate hydrochloride sebagai bahan aktif, iminosugar dengan berat molekul rendah dan analog dari galaktosa terminal globotriazylceramide (GL-3). Nama kimia untuk hidroklorida migalastat adalah (+) – (2R, 3S, 4R, 5S) -2- (hydroxymethyl) piperidin-3,4,5-triol hidroklorida. Rumus molekulnya adalah C₆H₁₃NO₄ • HCl, massa molekul juga 199,63 g / mol, dan struktur kimianya digambarkan di bawah ini

Mekanisme Aksi

Migalastat adalah pendamping farmakologis yang secara reversibel mengikat ke situs aktif alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) protein (dikodekan oleh gen alpha galactosidase, GLA), yang kekurangan penyakit Fabry. Pengikatan ini menstabilkan alpha-Gal A yang memungkinkan perdagangannya dari retikulum endoplasma ke lisosom di mana ia melakukan aksinya. Di lisosom, pH yang lebih rendah dan konsentrasi yang lebih tinggi dari substrat yang relevan, migalastat berdisosiasi dari alpha-Gal A memungkinkan untuk memecah glycosphingolipids globotriosylceramide (GL-3) dan globotriazylsphingosine (lyso-Gb3). Varian GLA tertentu (mutasi) menyebabkan penyakit Fabry menghasilkan produksi bentuk-bentuk protein alfa-Gal A yang tidak terlipat dan kurang stabil yang, bagaimanapun, mempertahankan aktivitas enzimatik. Varian GLA tersebut, yang disebut sebagai varian yang dapat diubah, menghasilkan alpha-Gal A protein yang dapat distabilkan oleh migalastat sehingga memulihkan perdagangan ke lisosom dan aktivitas intralisosomal.

Farmakokinetik

Penyerapan

Setelah pemberian dosis oral GALAFOLD 123 mg, bioavailabilitas absolut (AUC) dari migalastat adalah sekitar 75% dan waktu konsentrasi plasma ke puncak kira-kira 3 jam. Plasma paparan migalastate (AUC0-∞ dan Cmax) menunjukkan dosis proporsional meningkat pada dosis oral dari 75 mg sampai 1250 mg (dosis 0,5 hingga 8,3 kali lipat dari yang disetujui dosis yang dianjurkan). Migalastat tidak menumpuk setelah pemberian 123 mg GALAFOLD setiap hari.

Pengaruh Makanan

Administrasi GALAFOLD satu jam sebelum lemak tinggi (850 kalori; 56% dari lemak) atau makan (507 kalori, 30% dari lemak), atau satu jam setelah makan ringan, mengurangi migalastat rata-rata AUC0-∞ sebesar 37% hingga 42% dan Cmax sebesar 15% hingga 39% dibandingkan dengan kondisi puasa.

Baca : Viloxazine, Terapi ADHD Non-Stimulan Baru dalam Satu Dekade Terakhir

Distribusi

Volume distribusi yang jelas (Vz / F) dari migalastat pada pasien Fabry adalah sekitar 89 L (rentang: 77 hingga 133 L) pada kondisi tunak. Tidak ada ikatan protein plasma yang terdeteksi setelah pemberian [14C] -migalastat dalam rentang konsentrasi antara 1 hingga 100 mikroM.

Metabolisme

Berdasarkan data in vivo, migalastat adalah substrat untuk uridine difosfat glucuronosyltransferase (UDPGT), jalur eliminasi minor.

Ekskreksi

Dalam studi keseimbangan massa pada subyek sehat, setelah pemberian oral 123 mg [14C] -migalastat, sekitar 77% dari total dosis radiolabeled ditemukan dalam urin dan 20% dari total dosis radiolabel ditemukan dalam feses dengan pemulihan keseluruhan 98% dalam waktu 96 jam pasca-dosis

Toksikologi nonklinis

Karsinogenesis

Potensi karsinogenik migalastat dievaluasi dalam studi 2 tahun pada tikus dan 26 minggu di Tg.rasH2 tikus. Dalam studi tikus selama 2 tahun, migalastat tidak bersifat tumorigenik pada dosis oral hingga 600 mg / kg dua kali sehari (24 kali dari dosis yang direkomendasikan berdasarkan AUC). Dalam 26 minggu studi pada tikus Tg.rasH2, migalastat tidak bersifat tumorigenic pada dosis oral hingga 1000 mg / kg / hari pada laki-laki dan 500 mg / kg / hari pada wanita.

Mutagenesis

Migalastat negatif dalam uji mutagenisitas bakteri (Ames), uji mutasi sel vitro di L5178Y tikus limfoma TK +/- sel, dan uji micronucleus in vivo pada tikus.

Penurunan Kesuburan

Pemberian oral hingga 12,5 mg / kg migalastat dua kali sehari pada tikus (setara dengan AUC manusia dengan dosis yang dianjurkan) menghasilkan penurunan yang signifikan pada kesuburan pria. Efek ini benar-benar terbalik setelah empat minggu pemulihan. Kesuburan wanita tidak terpengaruh.

Penyimpanan

Simpan di Controlled Room Temperatur 20 ° hingga 25 ° C (68 ° hingga 77 ° F) dengan temperature yang diizinkan antara 15 ° dan 30 ° C (59 ° dan 86 ° F).

Daftar Pustaka :

GALAFOLD™ (migalastat) capsules, for oral use Initial U.S. Approval: 2018 Reference ID: 4305282

FDA Approves Galafold™ (migalastat) for the Treatment of Certain Adult Patients with Fabry Disease. http://ir.amicusrx.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-galafoldtm-migalastat-treatment-certain-adult . Amicus Therapeutics

Penulis : Safura, Muhammed Suffian Bin Abd Razak, Nur Farah Aina (Program Studi Sarjana Farmasi, Universitas Padjadjaran)