Home / R & D / Uji Klinik / 10 Uji Klinis Terkini Kandidat Terapi Antikolesterol Baru

10 Uji Klinis Terkini Kandidat Terapi Antikolesterol Baru

Farmasetika.com – Selama bertahun-tahun, sejumlah studi klinis tentang penurunan lipid dan kesehatan kardiovaskular telah dipublikasikan. Hasil 10 uji klinis yang telah dilakukan dibawah ini bisa menjadi terapi antikolesterol baru di masa mendatang.

Berikut adalah 10 studi klinis yang harus diketahui oleh setiap apoteker:

1. LIPID (1998)

Pada akhir 1980-an sejumlah penelitian telah menunjukkan bukti kuat tentang hubungan antara kadar kolesterol plasma dan risiko penyakit jantung koroner (PJK).

Percobaan terapi penurun kolesterol telah terbukti hanya menunjukkan kemanjuran sederhana dalam menurunkan kolesterol pada orang dengan hiperkolesterolemia sedang, dengan penurunan sekitar 10% dalam mortalitas koroner.

Tidak pasti bagaimana terapi penurun kolesterol mempengaruhi kematian secara keseluruhan di antara pasien dengan kadar kolesterol tinggi dan mengubah risiko kejadian koroner pada orang dengan kadar kolesterol lebih rendah.

Percobaan LIPID dimulai pada tahun 1989 untuk menyelidiki efek pravastatin pada kematian akibat CHD di antara pasien dengan riwayat infark miokard atau angina tidak stabil dan berbagai tingkat kolesterol awal.

Lebih dari 9000 orang direkrut untuk masuk ke dalam percobaan dan diacak untuk menerima pravastatin 40 mg setiap hari atau plasebo selama masa tindak lanjut rata-rata 6,1 tahun.

Para pasien berkisar antara usia 31 hingga 75 dan memiliki kadar kolesterol total awal berkisar 155-271 mg / dL. Kedua kelompok menerima saran untuk mengikuti diet penurun kolesterol yang tepat. Hasil penelitian utama adalah kematian akibat PJK.

Hasil studi menunjukkan bahwa kematian akibat PJK terjadi pada 8,3% dari pasien dalam kelompok plasebo dibandingkan dengan 6,4% dari mereka dalam kelompok pravastatin, pengurangan relatif risiko 24% (p <0,001).

Kematian secara keseluruhan, titik akhir sekunder, adalah 14,1% pada kelompok plasebo dan 11% pada kelompok pravastatin, pengurangan risiko 22% (p <0,001).

Hasil kardiovaskular secara konsisten lebih rendah di antara pasien yang ditugaskan untuk menerima pravastatin. Efek pengobatannya serupa untuk semua subkelompok yang telah ditentukan. Tidak ada efek samping yang signifikan secara klinis (termasuk miopati) yang terkait dengan pengobatan pravastatin.

Pravastatin mengurangi mortalitas akibat CHD dan mortalitas keseluruhan dibandingkan dengan plasebo.

2. PROVE-IT (2004)

Setelah publikasi LIPID dan beberapa penelitian kardiovaskular lainnya, menjadi mapan bahwa statin secara signifikan mengurangi risiko kematian dan kejadian kardiovaskular, namun tingkat optimal kolesterol LDL tidak jelas.

Dalam penelitian sebelumnya, dosis statin digunakan mengurangi kadar LDL sebesar 25% menjadi 35%. Namun, beberapa orang dalam komunitas medis berpikir bahwa menggunakan statin dengan dosis yang lebih tinggi akan semakin menurunkan kadar LDL dan meningkatkan hasil klinis.

Untuk menguji hipotesis ini, para peneliti mendaftarkan 4162 pasien yang telah dirawat di rumah sakit untuk sindrom koroner akut (ACS) dalam 10 hari sebelumnya dan secara acak mereka menerima pravastatin 40 mg setiap hari (terapi standar) atau atorvastatin 80 mg setiap hari (terapi intensif).

Peserta diminta untuk memiliki kadar kolesterol total 240 mg / dL atau kurang pada awal, dan semua menerima konseling makanan di beberapa titik selama percobaan.

Hasil utama adalah gabungan kematian karena sebab apa pun, infark miokard, didokumentasikan angina tidak stabil yang memerlukan rawat inap, revaskularisasi, dan stroke.

Penelitian ini dirancang untuk menetapkan noninferiority dari pravastatin dibandingkan dengan atorvastatin sehubungan dengan waktu ke peristiwa titik akhir.

Setelah waktu tindak lanjut rata-rata 24 bulan, tingkat kolesterol LDL rata-rata yang dicapai adalah 95 mg / dL pada kelompok pravastatin dosis standar dan 62 mg / dL pada kelompok atorvastatin dosis tinggi (p <0,001). Tingkat titik akhir primer pada 2 tahun adalah 26,3% pada kelompok pravastatin dan 22,4% pada kelompok atorvastatin, yang mencerminkan penurunan 16% dalam mendukung atorvastatin (p = 0,005).

Manfaat atorvastatin dosis tinggi dibandingkan dengan pravastatin dosis standar muncul sedini 30 hari dan konsisten dari waktu ke waktu. Tingkat penghentian pengobatan karena efek samping atau preferensi pasien serupa di antara 2 kelompok.

3. SPARCL (2006) 3

Stroke dan transient ischemic attack (TIA) adalah komplikasi penyakit kardiovaskular yang terdokumentasi dengan baik.

Meskipun data positif menunjukkan kemanjuran berbagai terapi pencegahan sekunder, tidak ada data yang menunjukkan bahwa pengobatan statin mengurangi risiko stroke di antara pasien dengan riwayat stroke atau TIA.

Uji klinis SPARCL dirancang untuk menentukan apakah atorvastatin dosis tinggi akan mengurangi risiko stroke pada pasien dengan PJK yang tidak diketahui tetapi yang pernah mengalami stroke atau TIA dalam 6 bulan sebelumnya.

Dalam uji coba, 4.731 pasien secara acak ditugaskan untuk mengkonsumsi atorvastatin 80 mg atau plasebo. Titik akhir primer adalah stroke nonfatal atau fatal pertama.

Tingkat kolesterol LDL rata-rata selama percobaan ditemukan 73 mg / dL di antara pasien yang menerima atorvastatin dan 129 mg / dL di antara mereka yang menerima plasebo.

Setelah rata-rata masa tindak lanjut 4,9 tahun, total 265 pasien (11,2%) yang menerima atorvastatin dan 311 pasien (13,1%) yang menerima plasebo mengalami stroke fatal atau nonfatal, mewakili pengurangan risiko 16% dalam mendukung atorvastatin ( p = 0,03).

Penurunan 45% tercatat pada titik akhir komposit sekunder dari kejadian koroner utama (p = 0,003). Namun, angka kematian secara keseluruhan adalah serupa antara 2 kelompok. Hasil analisis post-hoc menunjukkan bahwa kelompok atorvastatin memiliki jumlah stroke hemoragik yang sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok plasebo (55 vs 33). Selain itu, peningkatan nilai enzim hati lebih sering terjadi pada pasien yang menggunakan atorvastatin.

Baca :  Sistem Penghantaran Obat Baru Nanopartikel Hibrid Lipid-Polimer

Dapat disimpulkan, pada pasien dengan stroke atau TIA atorvastatin dosis tinggi mengurangi risiko stroke berulang dan kejadian kardiovaskular, meskipun peningkatan kecil dalam kejadian stroke hemoragik.

4. JUPITER (2008)

Pada 2008, pedoman pengobatan secara universal merekomendasikan terapi statin untuk pasien dengan penyakit vaskular, diabetes, dan hiperlipidemia. Namun, setengah dari semua kejadian infark dan stroke miokard terjadi pada pria dan wanita yang mungkin sehat dengan kadar kolesterol LDL normal.

Sebagai hasilnya, para peneliti melihat untuk menilai dampak protein C-reactive sensitivitas tinggi (HS-CRP), sebuah biomarker inflamasi yang secara independen memprediksi peristiwa vaskular di masa depan, terlepas dari kadar kolesterol LDL, dan apakah individu dengan kadar HS-CRP tinggi dan kolesterol normal akan mendapat manfaat dari terapi statin.

JUPITER dilakukan sebagai uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, dilakukan di 1.315 lokasi di 26 negara. Para peneliti secara acak menetapkan 17.802 pria dan wanita yang tampaknya sehat dengan kadar kolesterol LDL kurang dari 130 mg / dL dan kadar HS-CRP 2,0 mg / L atau lebih tinggi untuk rosuvastatin 20 mg setiap hari atau plasebo. Hasil utama adalah terjadinya peristiwa kardiovaskular utama pertama.

Percobaan dihentikan lebih awal setelah median tindak lanjut 1,9 tahun, setelah evaluasi efikasi yang ditentukan sebelumnya. Rosuvastatin terbukti mengurangi kadar kolesterol LDL hingga 50% dan kadar HS-CRP sebesar 37%. Tingkat titik akhir primer adalah 0,77 dan 1,36 per 100 orang-tahun masa tindak lanjut dalam kelompok rosuvastatin dan plasebo, masing-masing (pengurangan 46%; p <0,00001).

Rosuvastatin juga dikaitkan dengan penurunan signifikan dalam tingkat komponen individu dari titik akhir primer.

Efek yang konsisten diamati pada semua subkelompok yang dievaluasi. Tidak ada perbedaan dalam miopati atau kanker antara kelompok, meskipun mereka yang menerima rosuvastatin memiliki insiden diabetes yang dilaporkan oleh dokter.

Dengan publikasi hasil studi ini, JUPITER menjadi percobaan klinis pertama yang menunjukkan bahwa terapi statin dapat memberikan manfaat bagi pasien dengan kadar LDL rendah ke normal dan tidak ada penyakit kardiovaskular yang diketahui.

5. IMPROVE-IT (2015)

Meskipun statin telah ditetapkan dengan baik untuk menurunkan kadar LDL dan risiko kejadian kardiovaskular, para peneliti terus mengeksplorasi manfaat dari terapi pemodifikasi lipid tambahan.

Zetia (ezetimibe) adalah penghambat penyerapan kolesterol, yang bila ditambahkan ke statin, menurunkan kolesterol LDL rata-rata sebesar 23% menjadi 24%. Apakah penambahan ezetimibe pada terapi statin juga mengarah pada manfaat dalam hasil klinis tidak diketahui.

Untuk menilai hasil jangka panjang dengan ezetimibe, para peneliti melakukan uji coba double-blind, acak yang melibatkan 18.144 pasien yang telah dirawat di rumah sakit untuk ACS dalam 10 hari sebelumnya dan memiliki kadar kolesterol LDL 50 hingga 100 mg / dL jika mereka menerima lipid -lebih rendah terapi atau 50 hingga 125 mg / dL jika mereka tidak menerima terapi penurun lipid.

Pasien secara acak diberikan rasio 1: 1 untuk menerima simvastatin 40 mg plus ezetimibe 10 mg setiap hari atau simvastatin 40 mg ditambah plasebo. Titik akhir primer adalah gabungan dari kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, angina tidak stabil yang memerlukan rawat inap, revaskularisasi koroner, atau stroke nonfatal. Median tindak lanjut adalah 6 tahun.

Hasil studi menunjukkan bahwa ezetimibe menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL secara bertahap ketika ditambahkan ke terapi statin (tingkat LDL rata-rata 53,7 mg / dL pada kelompok kombinasi, dibandingkan 69,5 mg / dL pada kelompok monoterapi simvastatin; p <0,001). Tingkat kejadian untuk titik akhir primer pada 7 tahun adalah 32,7% pada kelompok kombinasi, dibandingkan dengan 34,7% pada kelompok simvastatin-monoterapi, mewakili pengurangan risiko 6,4% (p = 0,016). Manfaatnya muncul setelah 1 tahun perawatan. Tingkat efek samping yang ditentukan sebelumnya dan kanker adalah serupa pada 2 kelompok.

6. 4S (1994)

Hyperlipidemia pertama kali diidentifikasi sebagai faktor risiko penyakit jantung koroner (CAD) pada awal 1960-an;

Namun, terapi obat untuk hipokolesteremia tetap kontroversial selama beberapa dekade karena kurangnya bukti untuk meningkatkan kelangsungan hidup.

Setelah pengenalan statin pada 1980-an, beberapa penelitian, termasuk 4S, mulai mengevaluasi efek penurunan kolesterol dengan statin pada mortalitas dan morbiditas pada pasien dengan penyakit jantung koroner (PJK).

Sebanyak 4.444 pasien dengan CAD dan hiperlipidemia diacak untuk menerima simvastatin atau plasebo. Setelah median tindak lanjut 5,4 tahun percobaan dihentikan lebih awal karena pengurangan risiko relatif 30% yang signifikan dalam semua penyebab kematian dengan kelompok simvastatin dibandingkan dengan plasebo (11,5% vs 8,2%; p = 0,0003).

7. MIRACL (2001)

Pada awal 2000-an statin telah secara luas dianggap sebagai strategi jangka panjang untuk mengurangi risiko kematian dan kejadian kardiovaskular iskemik pada pasien dengan PJK stabil. Namun uji coba sebelumnya, telah mengecualikan pasien dengan angina tidak stabil baru-baru ini atau infark miokard akut (MI) meskipun fakta bahwa periode awal setelah sindrom koroner akut (ACS) dikaitkan dengan tingkat kematian tertinggi dan kejadian iskemik berulang.

MIRACL dilakukan untuk menentukan apakah inisiasi statin setelah ACS dapat mengurangi kejadian awal.

Penelitian ini adalah uji coba acak, tersamar ganda yang dilakukan di 122 pusat klinis di seluruh dunia. Sebanyak 3.086 orang dewasa berusia 18 tahun atau lebih dengan perawatan di rumah sakit baru-baru ini untuk angina tidak stabil / NSTEMI secara acak menerima atorvastatin 80mg atau plasebo setiap hari.

Baca :  Setelah 15 Tahun, Akhirnya Muncul Salep Crisaborole yang Efektif Untuk Eksim

Pada 16 minggu, ditemukan penurunan yang signifikan secara statistik 16% dalam terjadinya titik akhir primer dengan atorvastatin dibandingkan dengan plasebo (14,8% vs 17,4%; RR = 0,84; p = 0,048). Atorvastatin dosis tinggi nantinya akan dipelajari terhadap pravastatin dosis sedang dalam studi PROVE-IT.

8. SEARCH (2010)

Menurunkan kolesterol LDL telah terbukti mengurangi kejadian vaskular utama, tetapi apakah terapi yang lebih intensif aman menghasilkan manfaat tambahan tidak pasti.

Oleh karena itu, percobaan SEARCH dilakukan untuk lebih jauh mempelajari keampuhan dan keamanan terapi penurun kolesterol LDL yang lebih intensif.

Penelitian ini dirancang sebagai uji coba tersamar ganda, acak di lebih dari 12.000 orang berusia 18-80 dengan riwayat MI.

Peserta secara acak diberikan simvastatin 80mg atau 20mg setiap hari dan ditindaklanjuti selama rata-rata 6,7 tahun. Analisis data mengungkapkan penurunan 6% dalam kejadian vaskular utama pada mereka yang dialokasikan untuk kekuatan simvastatin yang lebih tinggi walaupun tidak mencapai signifikansi statistik (24,5% vs 25,7%; SDM = 0,94; p = 0,10). Meskipun tingkat miopati yang lebih tinggi pada kelompok simvastatin 80mg, tidak ada perbedaan besar dalam tingkat efek samping yang serius.

Pada Juni 2011, FDA mengeluarkan peringatan keamanan untuk membatasi penggunaan simvastatin 80mg karena peningkatan risiko miopati.

9. AIM-HIGH (2011)

Kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL) telah terbukti sebagai prediktor independen terhadap risiko PJK, dengan hubungan terbalik yang kuat antara kadar kolesterol HDL dan tingkat kejadian PJK.

Beberapa studi pendahuluan telah menyarankan penambahan niasin dapat meningkatkan hasil kardiovaskular pada pasien risiko tinggi; Namun, studi yang dirancang dengan baik masih kurang. AIM-HIGH dilakukan untuk menilai lebih lanjut apakah niacin ditambahkan ke terapi statin intensif, dibandingkan dengan terapi statin saja, akan mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan ASCVD dan dislipidemia.

Sebanyak 3414 pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 1: 1 untuk menerima niacin atau plasebo yang diperpanjang. Semua pasien menerima simvastatin plus ezetimibe, jika perlu, untuk mempertahankan tingkat LDL yang memadai.

Pada 2 tahun, terapi niasin telah secara signifikan meningkatkan tingkat kolesterol HDL median dari 35 mg / dL menjadi 42 mg / dL, dan menurunkan kadar trigliserida dan LDL. Meskipun demikian, tidak ada perbedaan dalam terjadinya titik akhir primer, gabungan dari kejadian kardiovaskular (16,4% pada kelompok niasin vs 16,2% dengan plasebo; HR = 1,02; p = 0,79). Persentase yang lebih tinggi dari pasien yang menghentikan pengobatan pada kelompok niacin (20,1% vs 25,4%) yang didorong karena tingkat pembilasan atau gatal yang lebih tinggi.

10. FOURIER (2017) dan ODYSSEY OUTCOMES (2018)

Pada 2015, FDA menyetujui alirocumab (Praluent) dan evolocumab (Repatha), pengobatan penurun kolesterol dalam kelas obat baru yang dikenal sebagai inhibitor PCSK9.

Studi awal menunjukkan penurunan signifikan kadar LDL mulai dari 39 hingga 59%; namun hasil klinis jangka panjang pada awalnya tidak diketahui.

Dalam percobaan EMPATI lebih dari 27.000 orang yang menerima terapi statin, evolocumab secara signifikan mengurangi risiko titik akhir primer, gabungan hasil kardiovaskular, dibandingkan dengan plasebo (9,8% vs 11,3%; HR = 0,80; p <0,001). HASIL ODYSSEY mendaftarkan hampir 19.000 orang dan menemukan bahwa setelah median tindak lanjut 2,8 tahun, ada penurunan titik akhir primer pada mereka yang diobati dengan alirocumab dibandingkan dengan plasebo (9,5% vs 11,1%; SDM = 0,85; p <0,001 ).

Dalam kedua percobaan, terapi relatif ditoleransi dengan baik dan tidak ada masalah keamanan utama baru yang dicatat.

Sumber :

  1. LIPID study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339(19):1349-1357. doi:10.1056/nejm199811053391902.
  2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;Apr 8;350(15):1495-504.
  3. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355(6):549-559.
  4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646.
  5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa1410489
  6. Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K, et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).Lancet. 1994. 344(8934):1383-1389.
  7. Schwartz G, Olsson A, Ezekowitz M, et al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes: The MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2001;285(13):1711–1718. doi:10.1001/jama.285.13.1711
  8. SEARCH Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet. 2010 Nov 13; 376(9753): 1658–1669. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60310-8
  9. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011 Dec 15;365(24):2255-67. doi: 10.1056/NEJMoa1107579.
  10. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
Print Friendly, PDF & Email
Share this:
  • 213
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
    213
    Shares

About farmasetika.com

Farmasetika.com merupakan situs yang berisi informasi farmasi terkini berbasis ilmiah dan praktis. Sign Up untuk bergabung di komunitas farmasetika.com. Download aplikasi Tapatalk, Caping, atau Baca di smartphone, Ikuti twitter, instagram dan facebook kami. Terimakasih telah ikut bersama memajukan bidang farmasi di Indonesia.

Check Also

5 Hasil Uji Klinik Terkait Hipertensi yang Wajib Diketahui

Farmasetika.com – Tekanan darah yang terlalu tinggi dapat meningkatkan risiko penyakit jantung dan stroke yang …

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

Skip to toolbar