Mengenal Penghantaran Tertarget Paclitaxel dengan Nanopartikel Albumin untuk Kanker Payudara

Majalah Farmasetika – Penggunaan nanopartikel sebagai pembawa obat telah berhasil melawan beberapa penyakit berbahaya termasuk kanker.

Nanocarrier ini mampu membawa obat lipofilik atau hidrofilik dan makromolekul besar seperti protein atau RNA.

Selain itu, permukaan luar pembawa ini dapat dimodifikasi dengan gugus berbeda dengan afinitas tinggi untuk reseptor membran tertentu dari sel kanker untuk mengarahkan aksinya secara spesifik ke sel kanker.

Selektivitas pembawa terhadap sel kanker akan meningkatkan efikasi dan menurunkan efek samping agen sitotoksik.

Produk komersial pertama yang menggunakan nanoteknologi protein adalah Abraxane® (nab ™ -paclitaxel). Abraxane® disetujui sebagai pengobatan kanker payudara pada pasien yang tidak responsif terhadap kombinasi kemoterapi pada penyakit metastasis atau relaps dalam waktu 6 bulan setelah kemoterapi adjuvan.

Beberapa mekanisme penargetan dalam Abraxane® menggunakan ikatan terhadap albumin memungkinkan nab ™ -paclitaxel dapat dibawa menuju ke lokasi spesifik kanker tanpa mengganggu jaringan yang sehat.

Sistem penghantaran nanopartikel memungkinkan konsentrasi obat pada kanker mencapai 10 – 100 kali lipat lebih tinggi dibandingkan ketika pemberian obat bebas.

Penghantaran obat tertarget

Penghantaran obat dengan mekanisme penargetan (Targeted drug delivery system) memberikan beberapa keuntungan dibandingkan metode konvensional.

Penghantaran obat yang ditargetkan dapat diberikan dengan dosis yang lebih sedikit karena obat akan dibawa menuju ke beberapa bagian tubuh spesifik sehingga dapat meningkatkan efikasi dan menurunkan efek samping obat.

Sistem pengantaran ini memerlukan vehicle/carrier/pembawa untuk dapat melindungi obat. Agar penargetan berhasil, diperlukan pengenal unik yang spesifik untuk target itu sendiri. Misalnya, target tidak boleh ditemukan di sel sekitarnya yang normal dan sehat sehingga pembawa tidak menargetkan atau berinteraksi dengan jaringan normal.

Sistem penghantaran obat tertarget juga harus memfasilitasi proses pengiriman obat melalui endositosis nanovehicle ke dalam sel yang ditargetkan. Mekanisme sistem penghantaran obat tertarget dibedakan menjadi 2, yaitu sistem tertarget aktif dan tertarget pasif.

Sistem penghantaran tertarget aktif menggunakan ligan pada pembawa sehingga dapat dikenali oleh reseptor spesifik di lokasi target. Sementara sistem penghantaran tertarget pasif dilakukan dengan memodifikasi sifat fisikakimia pembawa yang digunakan untuk meningkatkan waktu sirkulasi dalam tubuh dan mencegah pengenalan oleh respon imunogenik tubuh. Salah satu pembawa untuk sistem penghantaran tertarget yaitu nanopartikel.

Sistem penghantaran nanopartikel

Nanopartikel adalah partikel koloid dengan rentang ukuran 10-1000 nm. Ukurannya yang kurang dari 1 µm memungkinkan untuk dijadikan bentuk suspensi sehingga dapat disuntikkan bahkan melalui intravena karena diameter terkecil dari kapiler darah yaitu 4 µm.

Organ-organ yang dapat dilalui oleh sistem penghantaran dengan ukuran diameter 100 hingga 200nm yaitu liver, limpa, dan sumsum tulang karena organ tersebut memiliki kapiler sinusoidal, sehingga suatu sistem penghantaran obat dapat berdifusi ke dalam ruang interstitial organ ini dengan mudah.

Penetrasi partikel dengan ukuran > 200 nm ke dalam sel kanker padat disebabkan oleh efek EPR (enhanced permeation and retention). Efek EPR terjadi karena sel endotel yang kurang terbentuk dengan baik pada sel kanker (permeabilitas meningkat) dan sistem limfatik yang kurang sempurna sehingga pembersihan partikel asing juga berkurang. Efek EPR tersebut banyak dieksplorasi untuk penargetan sel kanker.

Bahan yang dapat dimasukkan ke dalam nanopartikel yaitu agen diagnostik, agen sitotoksik, DNA dan virus. Nanopartikel dapat dibuat dengan menggunakan polimer, lipid atau protein.

Mengenal penghantaran paclitaxel dengan nanoteknologi

Produk komersial pertama yang menggunakan nanoteknologi protein adalah Abraxane® (nab ™ -paclitaxel). Abraxane® disetujui sebagai pengobatan kanker payudara pada pasien yang tidak responsif terhadap kombinasi kemoterapi pada penyakit metastasis atau relaps dalam waktu 6 bulan setelah kemoterapi adjuvan.

Gambar 1. Produk Abraxane® (nab ™ -paclitaxel)

PTX memiliki kelarutan yang rendah dalam air dan memerlukan penambahan zat peningkat kelarutan agar dapat digunakan secara klinis. Abraxane® terdiri dari 130 nm partikel paclitaxel (PTX) terikat albumin (albumin-bound paclitaxel).

Ukuran PTX yang sangat kecil memungkinkan pengiriman obat yang maksimal melalui intravena dalam waktu 30 menit. Sebelum pengembangan Abraxane®, PTX hanya tersedia sebagai Taxol®. Ini adalah produk cair dengan PTX yang dilarutkan dalam polietoksilasi castor oil (Cremophor® EL) dan etanol.

Namun, formulasi ini membutuhkan set infus khusus, waktu infus yang lama dan memiliki masalah toksisitas saat digunakan. Dengan memasukkan paclitaxel ke dalam nanopartikel albumin, albumin berfungsi untuk melapisi paclitaxel dan memberikan stabilisasi koloid pada obat. Hal ini juga dapat mengatasi kelarutan rendah dari PTX dan efek samping terkait Cremophor®.

Mekanisme penargetan nanopartikel albumin

Kemampuan penghantaran obat pada target spesifik banyak diteliti dan dikembangkan dalam penelitian farmasi untuk mengurangi toksisitas dan efek samping yang tidak diinginkan pada organ nontarget. Kesulitan obat untuk mencapai organ target disebabkan oleh jaringan seluler yang kompleks, sehingga sistem penghantaran berfungsi untuk membawa molekul obat mencapai target.

Abraxane® menggunakan sistem penghantaran tertarget pasif. Albumin bertindak sebagai protein pembawa nutrisi yang dibutuhkan oleh sel kanker untuk berkembang secara eksponensial dan bermetastasis.

Albumin dalam teknologi ikatan nanopartikel-albumin yang digunakan di Abraxane® berfungsi tidak hanya sebagai agen peningkat kelarutan, namun juga albumin dapat memberikan efek penargetan aktif dari paclitaxel ke sel kanker.

Penargetan obat dari nanopartikel ke kanker dapat dicapat karena adanya efek EPR, kemudian tingkat permeabilitas yang tinggi dari mikrovaskuler endothelial dari kanker (angiogenesis) memungkinkan makromolekul dan nanopartikel dapat menembus ke dalam jaringan kanker di bawahnya.

Penurunan kemampuan pembersihan limfatik pada lokasi kanker memperlambat pembersihan nanopartikel dan makromolekul dari lokasi kanker sehingga partikel tetap berada pada lokasi target kanker.

Mekanisme selanjutnya yang menyebabkan Abraxane® dapat mentargetkan lokasi kanker spesifik karena adanya penargetan dan penyerapan nanopartikel albumin ke lokasi kanker (albumin-activated gp60 pathway).

Di dalam tubuh, albumin mampu mengangkut molekul hidrofobik, seperti vitamin, hormon, dan unsur plasma lainnya, kemudian albumin melintasi lapisan endotel. Hal ini tercapai karena albumin terikat ke reseptor albumin gp60 yang ditemukan di permukaan sel endotel pembuluh darah.

Reseptor gp60 ini kemudian bertanggung jawab untuk pengangkutan albumin melintasi dinding pembuluh darah. Pengikatan albumin ke reseptor gp60 mengaktivasi caveolin-1.

Aktivasi caveolin-1 selanjutnya mengaktifkan protein membran yang menghasilkan internalisasi membran sel dan pembentukan vesikel transitotik (caveolae). Caveolae ini kemudian mengangkut isinya melintasi sitoplasma sel endotel, dan melepaskan isinya ke interstitium sel. Oleh karena itu Abraxane® mampu menargetkan lokasi kanker.

Setelah memasuki sirkulasi sistemik, paclitaxel yang terikat albumin dapat mengikat reseptor albumin gp60 dan dibawa melintasi sel endotel melalui transcytosis dengan cara yang sama seperti albumin memasuki lapisan endotel.

Setelah melewati lapisan endotel, obat harus melewati membran sel kanker dan masuk ke sel kanker. Setelah paclitaxel yang terikat albumin mencapai interstitium, albumin dapat mengikat glikoprotein matriks ekstraseluler yang dikenal sebagai SPARC (Secreted protein, acidic and rich in cysteine) yang juga diekspresikan secara berlebihan dalam sel kanker. Hal ini dapat memicu pelepasan paclitaxel dari albumin, memungkinkan obat bebas berdifusi ke inti sel kanker yang menyebabkan kematian sel. Penelitian menunjukkan bahwa sistem penghantaran nanopartikel memungkinkan konsentrasi obat pada kanker mencapai 10 – 100 kali lipat lebih tinggi dibandingkan ketika pemberian obat bebas.

Gambar 2. Mekanisme retensi dan akumulasi Abraxane® pada sel kanker

Kesimpulan

Pendekatan nanoteknologi telah dieksplorasi untuk pengobatan kanker payudara positif HER2. Salah satu obat yang telah disetujui oleh FDA menggunakan pembawa nanopartikel yaitu Abraxane® (nab ™ -paclitaxel). Penggunaan nanopartikel sebagai sistem penghantaran obat memberikan beberapa keuntungan seperti kemungkinan untuk membawa obat yang sangat lipofilik, meningkatkan akumulasinya baik di jaringan kanker maupun di dalam sel kanker. Selain itu, bahkan dimungkinkan untuk mengontrol pelepasan obat melalui stimulus spesifik. Penghantaran agen sitotoksik pada target spesifik penting untuk mencegah obat menargetkan atau berinteraksi dengan jaringan normal.

Daftar pustaka

1. Mi Y, Shao Z, Vang J, Kaidar-Person O, Wang AZ. Application of nanotechnology to cancer radiotherapy. Cancer Nanotechnol. 2016;7(1).
2. Villaverde G, Baeza A. Targeting strategies for improving the efficacy of nanomedicine in oncology. Beilstein J Nanotechnol. 2019;10(1):168–81.
3. Perry Y. Pharmaceutical nanotechnology and nanomendicines. In: Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines. 4th editio. Elsevier Ltd; 2013. p. 776–89.