Chenodiol, Pengobatan Pertama untuk Cerebrotendinous Xanthomatosis, Mendapat Persetujuan FDA

Majalah Farmasetika – FDA telah menyetujui tablet chenodiol (Ctexli; Mirum Pharmaceuticals) untuk pengobatan cerebrotendinous xanthomatosis (CTX). Dengan persetujuan ini, chenodiol menjadi obat pertama yang disetujui FDA untuk mengobati penyakit penyimpanan lipid yang sangat langka ini.

Apa Itu CTX?

CTX adalah gangguan metabolik genetik langka yang disebabkan oleh mutasi pada gen CYP27A1, sehingga tubuh kekurangan enzim penting untuk memecah lemak. Akibatnya, produksi asam empedu di hati berkurang, dan pasien tidak dapat memecah kolesterol secara normal. Hal ini menyebabkan penumpukan metabolit kolesterol di berbagai bagian tubuh seperti otak, hati, kulit, dan tendon, yang kemudian merusak organ dan jaringan tersebut. Jika tidak diobati, CTX dapat menyebabkan:

• Diare kronis
• Katarak bilateral pada usia muda
• Xanthoma tendon
• Penurunan fungsi neurologis

Chenodiol bekerja dengan menggantikan kadar asam empedu yang kurang, sehingga mengurangi penumpukan metabolit kolesterol abnormal yang menyebabkan gejala klinis CTX. Dosis yang direkomendasikan adalah 250 mg secara oral tiga kali sehari.

Data Uji Klinis RESTORE

Persetujuan FDA didasarkan pada data dari uji klinis fase 3 RESTORE (NCT04270682). Uji ini melibatkan:

• Kelompok dewasa (usia 16 tahun ke atas, usia median: 41,5 tahun)
• Kelompok pediatrik (usia minimal 1 bulan hingga di bawah 16 tahun)

Pada kelompok dewasa, peserta menerima 250 mg chenodiol tiga kali sehari selama dua periode terbuka masing-masing 8 minggu, atau chenodiol dan plasebo secara acak dalam dua periode double-blind masing-masing 4 minggu.

Hasil Uji Klinis

Hasil utama uji klinis adalah perubahan biomarker urin 23S-pentol dari awal hingga akhir periode double-blind. Temuan penting lainnya meliputi:

• Peningkatan 20 kali lipat (95% CI: 10,3–43,5; P < 0,0001) kadar 23S-pentol urin setelah penghentian chenodiol.
• Peningkatan 2,8 kali lipat (95% CI: 1,5–5,2; P = 0,0083) kadar kolestanol plasma.
• Peningkatan 50 kali lipat (95% CI: 25,0–66,7; P < 0,0001) kadar 7αC4 plasma.
• Sekitar 61,5% pasien pada kelompok plasebo memerlukan pengobatan penyelamatan dengan chenodiol selama periode double-blind (P = 0,0006).

Keamanan dan Efek Samping

Efek samping yang paling umum dilaporkan adalah:

• Diare (n = 5)
• Sakit kepala (n = 3)

Sebagian besar efek samping ini ringan hingga sedang dan tidak terkait langsung dengan pengobatan.

Tanggapan dari FDA

“FDA berkomitmen untuk mendukung pengembangan obat baru untuk penyakit langka, termasuk gangguan metabolik yang sangat langka seperti CTX,” kata Janet Maynard, MD, MHS, Direktur Office of Rare Diseases, Pediatrics, Urologic, and Reproductive Medicine di FDA Center for Drug Evaluation and Research.

“CTX adalah gangguan multisistem progresif yang berdampak signifikan pada pasien dan sebelumnya tidak memiliki pengobatan yang disetujui. Persetujuan hari ini memberikan opsi pengobatan yang aman dan efektif untuk CTX.”

Informasi Uji Klinis

• Nama Uji Klinis: RESTORE (Study to Evaluate Patients With Cerebrotendinous Xanthomatosis)
• ClinicalTrials.gov ID: NCT04270682
• Sponsor: Mirum Pharmaceuticals, Inc.
• Tanggal Selesai: 4 Oktober 2023

Dengan persetujuan ini, chenodiol diharapkan dapat mengubah lanskap pengobatan CTX, memberikan harapan baru bagi pasien yang selama ini tidak memiliki opsi terapi yang disetujui.

Referensi

PR Newswire. FDA approves first treatment for cerebrotendinous xanthomatosis, a rare lipid storage disease. News release. February 21, 2025. Accessed February 21, 2025. https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-treatment-for-cerebrotendinous-xanthomatosis-a-rare-lipid-storage-disease-302382475.html

2. Study to Evaluate Patients With Cerebrotendinous Xanthomatosis (RESTORE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04270682. Updated October 28, 2024. Accessed February 21, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04270682

3. DeBarber A, Kisanuki Y, Nobrega P, et al. P142: Efficacy, safety and tolerability of chenodeoxycholic acid in adult patients with cerebrotendinous xanthomatosis (RESTORE): A randomized, placebo-controlled phase 3 study. GIM Open. 2024;2(Supplement 1):101039. doi:10.1016/j.gimo.2024.101039