Terapi Alunbrig, Harapan Baru Bagi Pasien Kanker Paru-Paru

Farmasetika.com – Saat ini, tingkat kematian (mortality rate) yang disebabkan oleh kanker semakin meningkat. Salah satu kanker yang menyebabkan kematian tertinggi adalah kanker paru.

Kanker Paru Penyebab Utama Kematian

Menurut WHO, pada tahun 2012, kanker menyebabkan angka kematian sebanyak 8,2 juta jiwa dan 1,59 juta di antaranya disebabkan oleh kanker paru (WHO, 2015).

Pada tahun tersebut, angka kejadian kanker paru yaitu sebanyak 1.824.701 jiwa dengan mortalitas sebanyak 1.589.925 jiwa (IARC, 2012).

Angka tersebut merupakan angka yang besar dan merupakan mortalitas yang tinggi. 85% kasus kanker paru yang terjadi tergolong dalam Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (Ahn and Cho, 2013).

Upaya inovatif untuk menekan angka mortalitas akibat kanker paru perlu dilakukan sebagai salah satu langkah menuju Sustainable Development Goals (SDGs) 2030.

Hasil penelitian di 100 rumah sakit di Jakarta menunjukkan kanker paru sebagai kasus terbanyak pada pria dan nomor 4 terbanyak pada wanita. Namun kanker paru ini tetap merupakan penyebab utama kematian pada pria dan wanita (Kemenkes RI, 2014).

Jenis Kanker Paru

Berdasarkan jenisnya kanker paru dibagi menjadi 2 yaitu Small Cell Lung Cancer (SCLC) dan NCSLC (Gambar 1.).

NSCLC merupakan jenis dari kanker paru berdasarkan sel yang ditemukan dan bagaimana dilihat di bawah mikroskop.

Pada dasarnya terapi kanker berbeda-beda bergantung pada tingkat keparahan dari kanker itu sendiri (stadium).

Sel yang diambil biasanya dari sputum namun tak menutup kemungkinan sel itu dicek berdasarkan bronskopi atau imaging test untuk stadium 1 pengobatan kanker ini digunakan terapi menggunakan sinar atau photo dynamic cancer (PDT), laser, atau radiasi internal yang dapat menjadi alternatif dari operasi paru. Namun, stadium 2-4 diperlukan operasi serta kemoterapi untuk terapi penyembuhan.

Pada pasien NSCLC, biasanya ditemukan kelainan gen ALK atau disebut mutasi genetik. Sekitar 2-8% dari pasien ini diobati dengan pengaturan ulang ekspresi gen ALK. Sementara 70% diobati dengan penghambatan ekspresi gen ALK yang telah terjadi mutasi (Liza, 2017).

Terapi Kanker Paru

Salah satu obat yang digunakan yaitu crizotinib. Obat ini bekerja dengan menghambat ekspresi gen ALK. Namun, seiring berjalannya waktu beberapa pasien yang diterapi dengan crizotinib mengalami resistensi. Sehingga dikembangkan obat baru Brigatinib sebagai alternatif pengobatan NSCLC pada pasien resistensi crizotinib.

Alunbrig merupakan obat yang baru saja disetujui FDA sebagai obat yang digunakan untuk mengobati kanker paru, terutama penyakit anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive metastatic NSCLC.

Komposisi Alunbrig

Alunbrig merupakan obat baru dengan kandungan brigatinib yang digunakan pada pasien intoleran terhadap obat critonizib (US Food and Drug Administration, 2017).

Kanker ini menyerang jaringan paru-paru dengan mengganggu proses ekspresi gen kinase. Oleh karena itu, sekitar 2-8% pasien NSCLC mendapatkan pengaturan ulang kromosom ALK dan sekitar 70% pasien yang diobati dengan penghambatan ALK (Liza, 2017), salah satu caranya adalah dengan menggunakan alunbrig.

Mekanisme Obat Alunbrig

Alunbrig sebagai obat NSCLC bekerja sebagai inhibitor tirosin kinase. Secara invitro, obat ini bekerja dengan beberapa mekanisme dibawah ini:

• Menghambat reseptor ALK, ROS1, insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), dan FLT-3 penghapusan EGFR dan mutasi titik.
• menghambat autofosforilasi fosforilasi ALK dan ALK dari protein sinyal hilir STAT3, AKT, ERK1 / 2, dan S6
• Menghambat proliferasi sel in vitro yang mengekspresikan protein fusi EML4-ALK dan NPM-ALK
• Pada konsentrasi yang dapat dicapai secara klinis (≤ 500 nM), Alunbrig menghambat viabilitas in vitro sel yang mengekspresikan EML4-ALK, EGFR-Del (E746-A750), ROS1-L2026M , FLT3-F691L, dan FLT3-D835Y.

Komponen-komponen yang telah disebutkan diatas dapat meningkatkan proliferasi atau perbanyakan sel, sehingga dapat menyebabkan kanker. Namun, dengan mengonsumsi alunbrig, proliferasi atau perbanyakan EML-4ALK menurun yang mengakibatkan seluruh komponen diatas, seperti ROS1, FLT3, EGFR, dan lain-lain dapat dihambat, sehingga perbanyakan sel kanker, tingkat resistensi sel kanker terhadap apoptosis, angiogenesis, invasi dan metastasis atau penyebaran kanker dapat terhambat (Gambar 3.).

Obat ini dikonsumsi 90 mg sehari sekali secara oral selama 7 hari pertama. Apabila pasien tidak menunjukkan keluhan, maka dosis selanjutnya ditingkatkan menjadi 180 mg sehari sekali. Obat ini dapat dikonsumsi baik sebelum maupun sesudah makan.

Kelebihan Alunbrig

Beberapa kelebihan Alunbrig adalah sebagai berikut:

1. Memberikan harapan baru bagi pasien yang sudah tidak lagi toleran terhadap crizotinib
2. Kenyamanan dalam penggunaan, karena cukup dikonsumsi sehari sekali dengan atau tidak disertai dengan makanan
3. Aman dan efektif walau pasien telah menjalani terapi crizotinib
4. Menjadi titik terang pada pasien dengan perkembangan penyakit yang cukup pesat dan mempengaruhi kerja otak (Takeda Pharmaceutical Company, 2017).
5. Dapat digunakan pada pasien dengan gen anaplastic limfoma kinase yang tidak normal
6. Dapat digunakan pada pasien yang telah mengalami metastasis
7. Aman dan efektif terhadap anak-anak (Takeda Oncology, 2017).
8. 53% pasien mengalami pengecilan kanker hingga 30% dalam 14 bulan
9. 2/3 dari 18 pasien yang mengalami lesi kanker di otak, mengalami pengecilan lesi setelah mengonsumsi alunbrig
10. Bekerja setara baik pada laki-laki maupun perempuan (US Food and Drug Administration, 2017

Uji Klinis

Dari hasil penelitian yang dilakukan Wu et al (2016) Brigatinib adalah penghambat ALK generasi kedua yang memiliki aktivitas sebagai inhibitor ganda yang kuat dari ALK dan EGFR, termasuk mutan ALK L1196M dan EGFR T790M, yang ditunjukkan pada studi praklinis dan fase pertama pada manusia.

Perbaikan radiografi terlihat pada 4 /5 pasien ALK+ dengan lesi CNS yang tidak diobati atau berlanjut. Pada update terakhir dari studi single-arm, open-label, multicenter tahap akhir pasien dengan keganasan lanjut, pasien menerima brigatinib sebagai berikut: fase I: 30-300 mg / hari total dosis harian; fase II: 90 mg / hari, 180 mg / hari, atau 90 mg / hari selama 7 hari diikuti 180 mg / hari.

Keselamatan dilaporkan terjadi pada semua 137 pasien dan khasiat dievaluasi di semua 79 pasien dengan penyakit ALK + NSCLC. Selain itu, diterimanya obat ini sebagai pengobatan baru juga didasarkan pada sebuah studi (ALTA) yang melibatkan 222 pasien dengan ALK+ dan NSCLC yang sudah parah atau metastasis yang telah berkembang dengan pengobatan crizotinib. Tingkat respons keseluruhan adalah 53% [95% CI: 43, 62] dengan tingkat respons keseluruhan 4,5% (seperti yang dinilai oleh Independent Review Committee (IRC)), dan durasi respon rata-rata adalah 13,8 bulan [95% CI: 5.6;13.8] yang dinilai oleh IRC. Selain itu, di antara 23 pasien yang menunjukkan respons intrakranial, 78% pasien di kelompok 90 mg dan 68% pasien di kelompok 90 → 180 mg mempertahankan respon selama setidaknya empat bulan. Dengan hasil tersebut maka dapat dinyatakan bahwa brigatinib menunjukkan aktivitas klinis yang menjanjikan dan memiliki profil keselamatan yang dapat diterima pada pasien dengan ALK+ NSCLC yang menggunakan crizotimib maupun pasien ALK+ NSCLC tanpa menggunakan crizotimib. Hasil ini mendukung pengembangan lebih lanjut sebagai pilihan pengobatan baru yang potensial bagi pasien NSCLC dengan ALK+.

Informasi Keamanan dan Efek Samping

Informasi keamanan dan efek samping selama uji klinis dilakukan oleh 137 pasien. Efek samping ditemukan pada 30% dari 137 pasien efek samping yang paling banyak ditemukan yaitu mual (52%), kelelahan (42%), diare (40%), sakit kepala (33%), batuk (32%) dan efek samping yang serius jarang ditemukan (frekuensi 2%, sebab apapun) seperti dispnea (7%), pneumonia (6%), hipoksia (5%), emboli paru (3%), dan pireksia (2%) (Rosell et al).

Efek samping tersebut tidak pasti dirasakan oleh semua pasien yang menggunakan obat Alunbirg, karena pada dasarnya efek samping yang timbul akan menyesuaikan dengan kondisi tubuh, oleh karena itu masyarakat tidak perlu ditakutkan karena adanya efek samping. Sampai saat ini belum ada informasi keamanan bagi anak dibawah usia 18 tahun. Pada saati menggunakan Alunbrig ada beberapa hal yang mungkin terjadi dan harus diperhatikan yaitu interstitial lung disease, penumonia, hipertensi, bradikardia, gangguan penglihatan, peningkatan kadar kreatinin fosfokinase, peningkatan enzim pankreas, hiperglikemia, dan toksik terhadap janin sehingga tidak dianjurkan digunakan bagi ibu hamil dan menyusui.

Referensi

Gettinger,Scott et al.2016. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial.The Lancet Oncology.vol17(12):1683-1696.

WHO. 2015. Cancer. Available from URL http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/. Accessed 19 November 2017.

IARC. 2012.GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. Available from URL http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_ population.aspx. Accessed 19 November 2017.

Kemenkes RI. 2014. Penanganan National Kanker; Kanker Paru. Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.

Harvard Medical School.2014.Lung Cancer. Available online at https://www.health.harvard.edu/cancer/lung-cancer-overview [diakses 18 November 2017].

https://www.drugs.com/newdrugs/takeda-announces-fda-accelerated-approval-alunbrig-brigatinib-4527.html?utm_source=ddc&utm_medium=email&utm_campaign=Takeda+Announces+FDA+Accelerated+Approval+of+Alunbrig+%28brigatinib%29

Liza, Heapes.2017. Takeda Announces FDA Accelerated Approval of ALUNBRIGTM (brigatinib). Available online at https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2017/alunbrig-fda-approval/ [Diakses pada 18 November 2017].

Rosell et al.2016. Brigatinib efficacy and safety in patients (Pts) with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) in a phase 1/2 trial.journal of Toracic Oncology.vol 11:S113-S114

Takeda Oncology. 2017. ALUNBRIG, Brigatinib 30 mg Tablets. Available online at https://www.alunbrig.com/. Accessed 15 November 2017

Takeda Pharmaceutical Company. 2017. Takeda announces FDA accelerated approval of ALUNBRIG^TM (brigatinib). Available online at https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2017/alunbrig-fda-approval/. Accessed 15 November 2017

US Food and Drug Administration. 2017. Drug Trials Snapshots: ALUNBRIG. Available online at https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm556907.htm. Accessed 15 November 2017

Wu, J., J. Savooji., and Lui D.2016. Second- and third-generation ALK inhibitors for non-small cell lung cancer. Journal of Hematology and Oncology.vol 9(19) https://doi.org/10.1186/s13045-016-0251-8