Ajovy, Obat Pencegah Migrain Terbaru dengan Teknologi Rekombinan DNA

Farmasetika.com – Fremanezumab-vfrm diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan di sel hamster ovarium Cina. Fremanezumab adalah antibodi monoklonal manusia yang berperan sebagai obat pencegah migrain untuk orang dewasa, yang merupakan antagonis calcitonin-gene-related peptide (CGRP) yang mengikat ligan CGRP.

Ajovy dan Dosis

Antibodi terdiri dari 1324 asam amino dan memiliki berat molekul sekitar 148 kDa. Injeksi AJOVY (fremanezumab-vfrm) merupakan obat pertama dan satu-satunya yang berguna sebagai pencegah migrain dengan pilihan dosis per bulan (225 mg) dan per 3 bulan (675 mg) (Brauser, 2018).

Obat Migrain Sebelumnya

Ada beberapa obat yang disetujui FDA untuk profilaksis migrain. Salah satu contohnya dalam satu golongan Monoclonal Antibodies, perbedaan dari obat fremanezumab yaitu mengikat ligan CGRP, sedangkan erenumab berikatan dengan reseptor CGRP.
Kemanjuran fremanezumab dapat dibuktikan pada pasien dengan migrain episodik, dan pada pasien dengan migren kronis. Pada pasien dengan migrain episodik, pengobatan dengan fremanezumab menyebabkan sekitar 3 sampai 4 lebih sedikit hari sakit kepala migrain / bulan.

Sedangkan pada pasien dengan migrain kronis, pengobatan dengan fremanezumab menyebabkan sekitar 4-5 lebih sedikit hari sakit kepala / bulan. Efek pengobatan Fremanezumab mirip dengan erenumab dan onabotulinumtoxin A, untuk pengobatan pencegahan migrain kronis.

Namun perlu dicatat bahwa sebagian kecil pasien yang dirawat dengan fremanezumab mengalami pengurangan yang relatif besar pada hari-hari sakit kepala migraine, akan tetapi saat ini memang masih belum ada cara untuk mengidentifikasi pasien ini secara prospektif. Obat Fremanezumab tidak dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450.

Perbandingan Terapi Obat di Indonesia

Secara umum, direkomendasikan tiga lini terapi untuk penatalaksanaan migrain. Pemilihan obat bergantung pada indikasi, pengalaman klinisi, cost-effectiveness, efek samping, waktu paruh, keterjangkauan, dan ketersediaan obat. Terapi di indonesia sendiri dalam penanganan migrain menggunakan beberapa obat dengan klasifikasi sebagai berikut:

Terapi lini pertama menggunakan antiemetik oral atau intravena, parasetamol, asam asetilsalisilat (ASA), NSAID (ibuprofen, naproksen, diklofenak), fenotiazin, di-hidroergotamin (DHE) intranasal atau subkutan, naratriptan, rizatriptan, atau zolmitriptan.

Terapi lini kedua menggunakan antiemetik (intravena), NSAID (mis., ketorolak intramuskular), sumatriptan (subkutan), ergotamin, haloperidol, lidokain intranasal, opiat intranasal, kortikosteroid, fenotiazin, atau opiat.

Terapi lini ketiga menggunakan sumatriptan (intranasal), fenotiazin intravena, barbiturat (Bartelink, et al., 1999; Anurogo, 2012).

Berikut golongan obat serta dosis yang sering digunakan dalam penanganan migrain:

NSAID

Obat yang sering digunakan meliputi asam asetilsalisilat (aspirin) dengan dosisi 500-1000 mg, kalium diklofenak dosis 50-100 mg, flubiprofen dosis 100-300 mg, ibuprofen dosis 400-2400 mg atau 200-800 mg, naproxen dosis 750-1250, sodium naproxen dosis 550-1100 mg, parasetamol dosis 1000 mg, piroksikam SL dosis 40 mg, dan asam tolfenamat dosis 200-400 mg.

Triptan

Sumatriptan merupakan golongan awal triptan yang ditemukan, selanjutnya 6 triptan antara lain: almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, dan zolmitriptan. Penggunaan golongan triptan tidak disarankan untuk pasien yang mengalami migrain aura tidak biasa atau memanjang, migren hemiplegik dan migren basilar.

Turunan ergot

Salah satu turunan ergot yang digunakan adalah dihidroergotamin, dapat diberikan secara intramuscular, intravena, subkutan, dan intranasal.
(Anurogo D., 2012).

Berdasarkan golongan obat diatas, salah satu obat baru dalam penanganan migrain yakni Ajovy (fremanezumab-vrfm) dalam bentuk injeksi. Ajovy hanya diberikan secara subkutan, dibandingkan obat lain dalam mengobati migren lebih banyak dalam bentuk oral sehingga lebih memudahkan pasien. Namun Ajovy lebih ditujukan pada pasien dewasa dengan tujuan mencegah migren pada lansia.

Penelitian Klinis

Penelitian klinik fase II

Sponsor : Teva Pharmaceutical Industries

Fremanezumab 900mg dose vs fremanezumab 675/225mg dose vs placebo; phase II

Lokasi : USA

Pasien : n=264; umur=18-65 tahun; laki-laki dan perempuan; didiagnosis migren kronik sesuai kriterian International Classification of Headache Disorders; Body Mass Index (BMI) nya 17.5 sampai 37.5 kg/m2, dan berat badan diangka 50 kg sampai 120 kg.

Jadwal : Secara acak dalam rasio 1:1:1 menerima injeksi subkutan fremanezumab dosis 900 mg selama 3 bulan; lalu fremanezumab dosis 675 mg pada tahap awal lalu menjadi 225 mg untuk 2 bulan berikutnya; lalu placebo selama 3 bulan.

Hasil : Perubahan rata-rata dari awal dalam frekuensi sakit kepala dalam jam selama minggu 9-12 adalah -59,84 jam (SD 80,38) pada kelompok 675/225 mg dan -67,51 jam (79,37) pada kelompok 900 mg, dibandingkan dengan -37,10 jam ( 79,44) pada kelompok plasebo. Perbedaan rata-rata kuadrat terkecil dalam pengurangan sakit kepala antara plasebo dan kelompok dosis 675/225 mg adalah -22,74 jam (95% CI -44,28 hingga -1,21; p = 0,0386), sedangkan perbedaan antara plasebo dan 900 dosis mg kelompok adalah -30,41 jam (-51,88 sampai -8,95; p = 0,0057). Efek samping dilaporkan oleh 36 (40%) pasien dalam kelompok plasebo, 47 (53%) pasien dalam kelompok dosis 675/225 mg, dan 41 (47%) pasien dalam kelompok dosis 900mg, sedangkan efek samping terkait tercatat pada 15 (17%) pasien, 25 (29%) pasien, dan 28 (32%) pasien.

Fremanezumab 225mg (low dose) vs Fremanezumab 675mg (high dose) vs placebo, phase II

Lokasi : USA

Pasien : n=297; umur=18-65 tahun; laki-laki dan perempuan; didiagnosis migrain kronik sesuai Edisi kedua dari The International Headache Society; Body Mass Index (BMI) nya 17.5 sampai 37.5 kg/m2, dan berat badan diangka 50 kg sampai 120 kg; inklusif; sesuai dengan buku harian sakit kepala elektronik selama periode run-in dengan memasukkan data sakit kepala minimal 22/28 hari (80% pemenuhan).

Jadwal : Acak untuk fremanezumab dosis tinggi (675 mg), fremanezumab dosis rendah (225 mg) atau plasebo, diberikan secara subkutan setiap bulan sekali. Dengan follow up 12 minggu

Hasil : Antara 8 Januari 2014, dan 15 Oktober 2014, 297 peserta terdaftar: 104 secara acak ditugaskan untuk menerima plasebo, 95 untuk menerima 225 mg fremanezumab, dan 96 untuk menerima 675 mg fremanezumab. Persegi paling tidak rata-rata (LSM) perubahan jumlah migrain-hari dari baseline ke minggu 9-12 adalah -3,46 hari (SD 5,40) pada kelompok plasebo, -6,27 hari (5,38) pada kelompok dosis 225 mg, dan -6,09 hari (5,22) pada kelompok dosis 675 mg. Perbedaan LSM dalam pengurangan migrain-hari antara plasebo dan kelompok dosis 225 mg adalah -2,81 hari (95% CI -4,07-1,55; p <0,0001), sedangkan selisihnya antara plasebo dan kelompok dosis 675 mg adalah -2,64 hari (-3,90 hingga -1,38; p <0,0001). Perbedaan LSM dalam pengurangan sakit kepala-hari adalah -2,63 hari (-3,91-1,34; p <0,0001) antara kelompok plasebo dan kelompok dosis 225 mg dan -2,58 hari (-3,87-1,30; p <0,0001) antara kelompok plasebo dan kelompok Kelompok dosis 675 mg.Efek samping terjadi pada 58 pasien (56%) pada kelompok plasebo, 44 (46%) pasien dalam kelompok dosis 225 mg, dan 57 (59%) pasien dalam dosis 675 mg kelompok; efek samping sedang atau berat dilaporkan untuk 29 (27%) pasien, 24 (25%) pasien, dan 26 (27%) pasien, masing-masingPenelitian Klinik fase IIISponsor : Teva Branded Pharmaceutical Product, R&D IncFremanezumab per bulan vs fremanezumab per 3 bulan vs placebo; phase IIILokasi : EU, USA, Canada, Russia, Japan, dan IsraelPasien : n=1134; umur=18-70 tahun; laki-laki dan perempuan; didiagnosis migren kronik sesuai kriterian International Classification of Headache Disorders; Memenuhi kriteria CM (sakit kepala >15 kali dalam sebulan dan migren >8 kali dalam sebulan); dapat mengisi e-diary; dan berat badan diangka 99 sampai 250 ibs.

Jadwal : Secara acak dalam rasio 1:1:1 menerima injeksi subkutan fremanezumab dosis 675 mg selama 1 bulan awal dan 225 mg untuk 2 bulan berikutnya (dosis per bulan); lalu fremanezumab dosis 675 mg pada tahap awal lalu placebo untuk 2 bulan berikutnya (dosis per 3 bulan); lalu placebo selama 3 bulan.

Hasil : Pasien yang diobati dengan fremanezumab mengalami penurunan yang signifikan secara statistik dalam jumlah hari sakit kepala bulanan dengan tingkat keparahan moderat vs plasebo (-2,5 hari) selama periode 12 minggu setelah dosis pertama, untuk kedua bulan (-4,6 hari p <0,0001) dan triwulanan (-4,3 hari p <0,0001) dosis rejimen. Selain itu, pasien yang diobati dengan fremanezumab mengalami peningkatan yang signifikan dibandingkan dengan plasebo pada semua titik akhir sekunder baik untuk rejimen dosis bulanan dan kuartalan, termasuk: tingkat respons, permulaan efikasi, kemanjuran sebagai monoterapi, dan kecacatan. Hasilnya positif, dan dari 13 perbandingan hierarkis, p <0,0001 dalam 12 di antaranya, menjadi 0,0004 di selebihnya.

Referensi

Anurogo, D., 2012. Penatalaksanaan Migren. Cermin Dunia Kedokteran, 39(10), pp. 731-737.
Bartelink, M., Ven, D. N., Knuistingh, N. & Ongering, J., 1999. NHG-Standards for the general practitioner I. Netherlands: Netherlands College of General Practitioners.
Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM,

Lipton RB, Spierings EL, Diener HC, et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV-48125 for preventive treatment of chronic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol. 2015 Nov; 14(11): 1091-100. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442215002458/pdfft?md5=4fe737bf9cda6f68597c4ec66c8eed02&pid=1-s2.0-S1474442215002458-main.pdf

Brauser,D. 2018. FDA Approves Fremanezumab (Ajovy) for Migraine Prevention. Available at https://www.medscape.com/viewarticel/902071 .[Accessed 27th November 2018]

Center for Drug Evaluation and Research. Drugs@FDA: Drug Approval Package: Ajovy (fremanezumab-vfrm) injection, Summary Review. Application Number 761089. September 14, 2018. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/761089Orig1s000SumR.pdf.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Latest news:Teva Announces Positive Results for Phase III Study of Fremanezumab for the Prevention of Chronic Migraine. 31st May 2017. Available from: http://www.tevapharm.com/news/teva_announces_positive_results_for_phase_iii_study_of_fremanezumab_for_the_prevention_of_chronic_migraine_05_17.aspx

TEV-48125 for preventive treatment of high-frequency episodic migraine: a multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 2b study Lancet Neurol. 2015 Nov; 14 (11): 1081-90. Available from: https://ac.els-cdn.com/S1474442215002495/1-s2.0-S1474442215002495-main.pdf?_tid=4d3be2d2-adb711e7-a44300000aacb35e&acdnat=1507639024_3d195d0fabc2528ab76dd53577e91f60 [Accessed 10 27th November 2018]

Penulis : Fikri Dwi Alminda, Irfan Hadi Setiana, Feris Dzaky Ridwan Nafis, Nadia Gitta Paramita, Nadya Nurul Zaman, Jessica Tristi, Rifa Nurfauziah (Program Studi Sarjana Farmasi, Universitas Padjadjaran)