Siklodekstrin Bisa Tingkatkan Kelarutan dan Menutupi Rasa Pahit pada Obat

farmasetika.com – Ingatkah Anda saat masa kanak-kanak, seringkali Anda menolak untuk meminum obat karena rasanya pahit? Jika iya, Anda tidak sendirian. Dalam survey yang telah dilakukan di Amerika Serikat telah dilaporkan 90% dokter anak menyatakan bahwa rasa dan bau obat banyak menggangu pemberian dosis obat kepada anak.

Dewasa ini, banyak pengembangan terhadap eksipien yang digunakan untuk menghasilkan sediaan farmasi yang aman, stabil, dan nyaman bagi pasien. Berbagai cara telah dilakukan untuk menutupi rasa pahit pada obat, salah satunya dengan pembentukan kompleks inklusi dengan siklodekstrin.

Siklodekstrin

Siklodekstrin merupakan molekul yang pertama kali ditemukan pada tahun 1891 oleh Viller. Siklodekstrin murni dihasilkan dari degradasi starch oleh cycloglycosyl transferase amylases (CGTases) yang didapat dari produksi oleh variasi bacili, di antaranya Bacillus circulans dan Bacillus macerans. Kondisi reaksi yang sesuai akan menghasilkan 3 kelompok utama siklodekstrin yaitu: α-, β-, dan γ siklodekstrin yang terdiri atas 6, 7, dan 8 unit α(1,4) linked D(+)-glucopyranose.

Bentuk siklodekstrin tidak silinder, tetapi toroidal atau bentuk kerucut. Hal ini dikrenakan siklodekstrin memiliki molekul cincin yang kehilangan rotasi bebas pada ikatan antara unit-unit glucopyranose.  Selain itu, gugus-gugus hidroksil primer terletak pada bagian yang sempit, sedangkan gugus hidroksil sekunder terletak pada area yang lebar.

Keistimewaan dari siklodekstrin terletak pada struktur cincinnya dan kemampuannya untuk melingkupi molekul guest ke dalam rongga siklodekstrin. Sehingga sering diaplikasikan untuk memodifikasi sifat fisika kimia molekul seperti stabilitas, kelarutan, dan bioavailabilitas. Siklodekstrin banyak digunakan di berbagai industri makanan, kimia, kosmetik, dan farmasi.

Pembentuk kompleks inklusi 

Siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan beberapa senyawa obat dengan memasukkan molekul obat ke dalam rongga tengah molekul siklodekstrin. Selama proses pembentukan kompleks ini tidak terdapat ikatan kovalen yang rusak maupun yang terbentuk. Beberapa interaksi molekuler yang mungkin terjadi meliputi: interaksi hidrofobik, ikatan hidrogen, interaksi van der waals, pelepasan “high energy water” dari rongga siklodekstrin selama proses inklusi, dan kekuatan konformasi.

Kemampuan siklodekstrin untuk membentuk kompleks inklusi dengan senyawa guest dapat dipengaruhi oleh dua faktor yaitu: (1) interaksi termodinamika yang terjadi antara molekul guest, siklodekstrin, dan pelarut. (2) ukuran relatif rongga siklodekstrin terhadap ukuran molekul guest.

Pada proses pembentukan kompleks dengan siklodekstrin suatu molekul dapat terkurung dalam model atau struktur molekul lain. Molekul yang terkurung (guest) tersebut harus memiliki ukuran dan bentuk yang sesuai dengan molekul tuan rumah (host). Stereokimia dan polaritas molekul host dan guest sangat menentukan inklusi dapat terjadi atau tidak.

Mekanisme pembentukan kompleks diawali dengan molekul obat dan molekul siklodekstrin saling mendekat, lalu terjadi pemecahan struktur air di dalam rongga siklodekstrin. Selanjutnya pengeluaran beberapa molekul dari rongga dan pemecahan struktur air di sekitar molekul obat yang akan masuk ke dalam rongga siklodekstrin, sehingga dapat memindahkan molekul air ke dalam larutan. Proses tersebut dilanjutkan dengan adanya interaksi antara gugus fungsi molekul obat dengan gugus yang terletak di dalam rongga siklodekstrin serta terjadi pembentukan ikatan hidrogen antara molekul obat dan siklodekstrin. Setelah itu, terjadi rekonstruksi struktur air di sekeliling molekul obat yang tidak ditutupi siklodekstrin.

Molekul siklodekstrin dapat membentuk beberapa ikatan hidrogen dengan molekul air di sekelilingnya. Akan tetapi, kelarutannya dalam air terbatas terutama pada β-siklodekstrin. Hal ini dikarenakan ikatan yang relatif kuat dari molekul siklodekstrin bentuk kristal. Substitusi acak dari formasi campuran amorf dari turunan isomer siklodekstrin dan gugus hidroksil dapat meningkatkan kelarutan siklodekstrin.

Preparasi kompleks inklusi 

Penyiapan kompleks inklusi antara siklodekstrin dan molekul guest sangat berpengaruh terhadap hasil akhir diperoleh (produk), stabilitas kompleks, dan kelarutan. Jika inklusi mengendap dengan cepat maka produk yang dihasilkan merupakan campuran tiga komponen yaitu kompleks inklusi, siklodekstrin kosong (tidak mengompleks), dan obat (guest) bebas. Proporsi komponen inklusi berbanding lurus dengan konstanta afinitas dari kompleks inklusi yang diperoleh. Karakter hidrofilik yang dimiliki siklodekstrin dapat meningkatkan kelarutan obat. Beberapa metode penyiapan kompleks inklusi antara lain sebagai berikut :

1. Co-Evaporation
2. Spray Drying dan Freeze Drying
3. Kneading
4. Sealed-Heating
5. Supercritical Carbon Dioxide
6. Microwave Treatment

Karakterisasi kompleks inklusi 

Karakterisasi kompleks dilakukan untuk memastikan bahawa yang terbentuk adalah kompleks bukan hanya campuran antara obat, siklodekstrin, dan komponen obat. Berikut beberapa metode yang dilakukan antara lain sebagai berikut :

1. Scanning Electtron Microscopy (SEM)
2. Ultraviolet Spectroscopy
3. Circular Dichroism
4. Differential Scanning Calorimetry (DSC)
5. X-Ray Diffraction (XRD)
6. Electrospray Mass Photometry
7. Proton Nuclear Magnetic Resonance

Hasil penelitian

Banyak studi yang telah dilakukan tentang penggunaan siklodekstrin maupun turunannya untuk meningkatkan bioavailabilitas obat-obat yang kelarutannya rendah di air.

1. Obat anti-inflamasi :

Fenbufen digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis yang didesain melalui bentuk prodrugnya. Kompleks obat dengan α- dan γ siklodekstrin meningkatkan absorpsi obat. Kompleksasi meningkatkan konsentrasi metabolit aktif yaitu 3-(4-biphenylhydroxymethy) propionic acid dan 4-biphenylacetic acid, tetapi tidak menimbulkan efek pada metabolisme obat. Kompleksasi fenbufen dengan α- dan γ siklodekstrin juga dapat meningkatkan bioavailabilitas fenbufen dan 2 metabolitnya serta dapat menutupi rasa pahit pada obat.

2. Obat antidiabetik

Gliquidone merupakan obat antidiabetik golongan sulfonilurea. Memiliki sifat sukar terbasahi dan kelarutan yang rendah dalam air.  Gliquidone yang dikompleks dengan hidroksipropil β-siklodekstrin (turunan siklodekstrin) dengan metode kneading memiliki kelarutan, bioavailabilitas, dan nilai area under curve (AUC) yang lebih baik daripada gliquidone murni tanpa kompleksasi.

3. Obat jantung

Nitrendipin adalah suatu calcium channel blocker. Pembentukan kompleks nitrendipin-hidroksipropil β-siklodekstrin dengan menggunakan metode solvent evaporation dapat meningkatkan kecepatan disolusi jika dibandingkan dengan nitrendipin tanpa kompleksasi. Obat lain yang telah diuji yaitu digoxin menunjukkan hasil yang baik yaitu kelarutan dalam air meningkat 2000 kali lebih besar melalui pembentukan kompleks dengan hidroksipropil β-siklodekstrin.

Kesimpulan

Siklodekstrin banyak digunakan dalam bidang farmasi. Potensi siklodekstrin sebagai agen peningkat kelarutan dan penutup rasa pahit obat sangat bermanfaat bagi pengembangan sediaan  farmasi di masa mendatang.

Sumber :

Ali, J. 2011. Cyclodextrins as Bioavailability Enhancers, dalam Bilensoy, E. 2011. Cyclodextrins in Pharmaceutics, Cosmetics, and Biomedicine. Canada : John Wiley & Sons, Inc.

Ayenew, Z., Puri, V., Kumar, L., and Bansal, A. K. 2008. Trends in Pharmaceutical Taste Masking Technologies : A Patent Review. Recent Patent on Drug Delivery and Formulation. 3: 26-39.

Duchene, D., 2011, Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, dalam Bilensoy, E., 2011, Cyclodextrins in Pharmaceutics, Cosmetics, and Biomedicine. Canada : John Wiley & Sons, Inc.

Loftsson, T1., D. Hreinsdottir, M. Masson. 2005. Evaluation of Cyclodextrin Solubilization of Drugs. Int. Journal of Pharmaceutics. No. 302 : 18-28.

Salustio, P. J., Feio, G., Figueirinhans, J. L., Pinto, J. F. and Marques, C. H. 2009. The Influence of The Preparation Method on The Inclusion of Model Drugs in a βCyclodextrin Cavity. Europe Journal of Pharmacy and Biopharmaceutics. 71 : 377-386.

Tong, W. Q, 2000, Applications of Complexation in Formulation of Insoluble Compound, in Water Insoluble Drug Formation, Liu R (Editor), Interpharm Press, Englewood, 111135.

Uekama, K., 2002, Recent Aspects of Pharmaceutical Application of Cyclodextrins, Journal of Inclusion Phenomena and Macrocylic Chemistry.