Sofosbuvir dan Velpatasvir, Kombinasi Baru untuk Terapi Hepatitis C

farmasetika.com – Virus hepatitis C (HCV) adalah virus RNA yang memengaruhi >180 juta orang di seluruh dunia (Mark et al, 2012). HCV meningkat dari 2,3% pada tahun 1990 menjadi 2,8% pada tahun 2005 (Baker RD and Baker SS, 2015). Di Amerika Utara, prevalensi keseluruhan antibodi HCV positif diperkirakan sekitar 1-1,5%, dengan 0,17% pada usia 6-11 tahun dan 0,39% pada usia 12-19 tahun.

Virus hepatitis C

HCV memiliki kecenderungan tinggi untuk infeksi kronis dan merupakan penyebab utama hepatitis kronis menular pada anak-anak di negara-negara industri (El-Shabrawi MH, Kamal NM, 2013). Berdasarkan pada populasi dan faktor risiko, infeksi HCV kronis (CHC) diperkirakan mempengaruhi 0,1–2% anak-anak di Amerika Serikat (AS) (Armstrong et al, 2002).

HCV adalah virus RNA single strain positif-sense yang dimiliki family Flaviviridae dan genus hepacivirus. Ada enam genotipe, bernomor 1-6, dengan 100 subtipe, dilambangkan dengan huruf kecil (Slowik Mk and Jhaveri R, 2015). Dominasi genotipe bervariasi secara geografis, dengan yang paling umum (genotipe 1) terdistribusi di seluruh dunia tetapi dominasi di Amerika Utara (HCV 1a) dan Eropa (HCV 1b).

Genotipe 2 dan 3 juga memiliki distribusi di seluruh dunia, sementara genotipe 4 dominan di Afrika Utara dan Timur Tengah, genotipe 5 ada di Afrika Selatan, dan genotipe 6 ada di Asia (El-Shabrawi MH, Kamal NM, 2013). Genotipe spesifik virus memiliki implikasi penting untuk pengobatan, seperti genotipe 1 dan 4 lebih sulit disembuhkan dengan interferon (IFN) yang mengandung rejimen dibandingkan dengan genotipe 2 dan 3, meskipun secara keseluruhan genotipe 3 dianggap paling menantang untuk diobati (Goossens N and Negro F, 2014).

Infeksi virus hepatitis C

Infeksi virus hepatitis C (HCV) adalah salah satu penyebab utama penyakit hati kronis (Asselah et al, 2016). Tujuan utama pengobatan HCV adalah pengobatan virologi atau respon virologi berkelanjutan (SVR), yang umumnya terkait dengan pengurangan semua risiko penyebab kematian dan terkait dengan komplikasi hati (mis. penyakit hati stadium akhir dan hepatoseluler carcinoma) (American Association for the Study of Liver Diseases and Infectious Diseases Society of America, 2016; European Association for the Study of the Liver, 2015).

Dalam beberapa tahun terakhir, ketersediaan beberapa rejimen pengobatan HCV yang menggabungkan berbagai agen direct-acting antiviral (DAA) menyebabkan peningkatan yang nyata dalam efikasi dan tolerabilitas dibandingkan dengan rejimen berbasis interferon dan ribavirin (Asselah et al, 2016; Majumdar et al, 2016; Zhang et al, 2016)

Namun, pilihan dan durasi perawatan sering tergantung pada banyak karakteristik individu pasien, termasuk genotipe HCV, pengalaman pengobatan sebelumnya, adanya sirosis dan interaksi obat yang potensial (American Association for the Study of Liver Diseases and Infectious Diseases Society of America, 2016; European Association for the Study of the Liver, 2015). Secara khusus, opsi perawatan pada pasien dengan sirosis dekompensasi terbatas (American Association for the Study of Liver Diseases and Infectious Diseases Society of America, 2016; European Association for the Study of the Liver, 2015).

Sovobusvir 

Sofosbuvir adalah zat aktif dari produk yang sudah resmi Sovaldi dan Harvoni. Informasi pada kualitasnya pada dasarnya sama dalam berkas Sovaldi dan Harvoni. Nama kimia sofosbuvir adalah (S) –isopropyl 2 – ((S) – (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -4-fluoro-3-hydroxy- 4-methyltetra hydrofuran-2-yl) methoxy) – (phenoxy) phosphorylamino) propanoat yang sesuai dengan molekul formula C22H29FN3O9P dan memiliki massa molekul relatif 529 g / mol. Sofosbuvir memiliki struktur sebagai berikut:

Sofosbuvir adalah padatan kristalin non-higroskopis putih hingga putih, sedikit larut dalam air (pH 1.2-7.7), mudah larut dalam etanol dan aseton, larut dalam 2-propanol, dan tidak larut dalam heptana.

Sofosbuvir dikemas dalam kantong polietilen berlapis ganda yang ditutup dengan ikatan plastik atau kawat. Kantung tersebut dipegang dalam drum polietilen densitas tinggi (atau wadah sekunder lain yang sesuai) dengan tutup dengan ukuran yang sesuai dan dilengkapi dengan segel pengaman yang terbukti tidak rusak. Polietilen yang digunakan mematuhi persyaratan EC.

Data stabilitas diberikan pada dua batch skala pilot dari zat aktif dari dua dari tiga yang diusulkan sumber-sumber dalam sistem penutupan kontainer mewakili yang ditujukan untuk pasar. Untuk kumpulan itu, data stabilitas sedang berlangsung dan hasilnya diberikan hingga satu bulan di bawah kondisi dipercepat di 40 ºC / 75% RH sesuai dengan pedoman ICH. 

Pengujian photostability mengikuti pedoman ICH Q1B dilakukan pada 1 batch. Studi yang tertekan adalah dilakukan dalam satu batch antara -20 dan 50 ºC hingga 4 minggu. Degradasi paksa dilakukan dalam kondisi asam (0,1 M HCl), alkali (10 mM Na2CO3) dan oksidatif (3% H2O2) dan pada 105 ºC.

Sofosbuvir terbukti stabil di bawah kondisi jangka panjang, dipercepat dan tertekan dan tidak peka terhadap cahaya. Degradasi paksa mengungkapkan bahwa zat aktif dapat terdegradasi melalui oksidasi atau hidrolisis dalam larutan, tetapi tetap stabil dalam keadaan padat bahkan hingga 105 ºC setelah 1 minggu. Hasil stabilitas menunjukkan bahwa zat aktif yang diproduksi oleh pemasok yang diusulkan adalah cukup stabil. Hasil stabilitas membenarkan periode pengujian ulang 24 bulan yang diusulkan dalam yang diusulkan wadah (European Medicines Agency, 2016).

Velpatasvir

Nama kimia dari velpatasvir adalah Methyl {(1R) -2 – [(2S, 4S) -2- (5- {2 – [(2S, 5S) -1 – {(2S) -2 – [(methoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoyl} – 5-methylpyrrolidin-2-yl] -1,11-dihydro [2] benzopyrano [4 ‘, 3’: 6,7] naphtho [1,2-d] imidazol-9-yl} -1H-imidazol-2-yl)-4- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-1-phenylethyl}carbamate yang sesuai dengan molekul rumus C49H54N8O8. Ini memiliki massa molekul relatif 883,0 g / mol dan struktur berikut:

Velpatasvir berupa padatan higroskopis berwarna putih sampai cokelat atau kuning. Hanya satu bentuk padat yang diketahui hingga saat ini. Velpatasvir termasuk dalam Biopharmaceutics Classification System (BCS) Kelas 4 (kelarutan rendah relatif terhadap dosis dan permeabilitas rendah) dan menunjukkan kelarutan tergantung-pH; itu larut pada pH 1,2, sedikit larut pada pH 2 dan praktis tidak larut pada pH> 5.

Velpatasvir dikemas dalam kantong polietilen ganda yang ditutup dengan plastik atau ikatan kawat; setiap kantong ganda mengandung aluminium foil berlapis polietilen; kantong foil luar yang dilapisi polietilen disegel panas; kantong-kantong foil ditempatkan dalam drum polietilen densitas tinggi (atau pengungkung sekunder lain yang sesuai) yang dilengkapi dengan penutup. Polietilen yang digunakan untuk kantong sesuai dengan persyaratan.

Data stabilitas diberikan pada tujuh batch zat aktif yang disimpan dalam sistem penutupan kontainer yang mewakili yang ditujukan untuk pasar hingga dua belas bulan dalam kondisi jangka panjang pada 30 º C / 75% RH dan selama enam bulan dalam kondisi dipercepat pada 40 º C / 75% RH sesuai dengan pedoman ICH. Ukuran batch stabilitas berasal dari skala pilot ke skala produksi dan batch berasal dari produsen yang diusulkan.

Pengujian photostability mengikuti pedoman ICH Q1B dilakukan pada satu batch. Hasil menunjukkan bahwa velpatasvir adalah photolabile. Hasil pada kondisi stres (-20 ° C selama empat minggu dan 50 ° C / kondisi sekitar selama dua minggu) juga diberikan pada satu batch. Data mengkonfirmasi bahwa velpatasvir akan tetap stabil pada kedua suhu ekstrem.

Hasil stabilitas menunjukkan bahwa zat aktif yang diproduksi oleh pemasok yang diusulkan cukup stabil. Hasil stabilitas membenarkan periode pengujian ulang yang diusulkan 24 bulan ketika disimpan dalam wadah yang diusulkan (European Medicines Agency, 2016).

Epclusa®

Produk jadi disajikan sebagai tablet salut film yang mengandung 400 mg sofosbuvir dan 100 mg velpatasvir sebagai zat aktif dalam kombinasi dosis tetap.

Dosis 

• Pengujian Sebelum Memulai Terapi: Tes semua pasien untuk infeksi HBV dengan mengukur HBsAg dan anti-HBc. 
• Dosis yang dianjurkan: Satu tablet (400 mg sofosbuvir dan 100 mg velpatasvir) diminum sekali sehari setiap hari dengan atau tanpa makanan
• Lihat rejimen pengobatan yang direkomendasikan dan durasi pada pasien dengan genotipe 1, 2, 3, 4, 5, atau 6 HCV dalam tabel di bawah ini: 

• Pada uji klinis, rejimen mengandung peginterferon alfa / ribavirin dengan atau tanpa protease inhibitor HCV NS3 / 4A (boceprevir, simeprevir, atau telaprevir).
• Koinfeksi HCV / HIV-1: Untuk pasien koinfeksi HCV / HIV-1, ikuti rekomendasi dosis pada tabel di atas 
• Rekomendasi dosis tidak dapat dibuat untuk pasien dengan gangguan ginjal berat atau penyakit ginjal stadium akhir (FDA, 2016)

Epclusa® saat ini tidak direkomendasikan untuk pasien berusia <18 tahun karena keamanannya dankemanjuran pada anak-anak dan remaja (<18 tahun) belum ditetapkan. 

Daftar Pustaka

American Association for the Study of Liver Diseases and Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2016. http://www.hcvguidelines.org. Accessed 27 Oktober 2019.

Armstrong GL,Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med 2006;144:705–714.

Asselah T, Boyer N, Saadoun D, et al. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. Liver Int. 2016;36(Suppl 1):47–57.

Baker RD, Baker SS. Hepatitis C in children in times of change. Curr Opin Pediatr 2015;27:624–628. doi: 10.1097/MOP.0000000000000259.

El-Shabrawi MH, Kamal NM. Burden of pediatric hepatitis C. World J Gastroenterol 2013;19:7880–7888. doi: 10.3748/wjg.v19.i44.7880.

European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations of treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015;63(1):199–236.

European Medicines Agency. 2016. Epclusa. London :  An agency of the European Union

FDA. 2016.  EPCLUSA® (sofosbuvir and velpatasvir) tablets. Available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208341s007lbl.pdf (diakses pada 27 oktober 2019)

Goossens N, Negro F. Is genotype 3 of the hepatitis C virus the new villain? Hepatology 2014;59:2403–2412. doi: 10.1002/hep.26905.

Mack CL, Gonzalez-Peralta RP, Gupta N, Leung D, Narkewicz MR, Roberts EA, et al. NASPGHAN practice guidelines: Diagnosis and management of hepatitis C infection in infants, children, and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:838–855. doi: 10.1097/MPG.0b013e318258328d.

Majumdar A, Kitson MT, Roberts SK. Systematic review: current concepts and challenges for the direct-acting antiviral era in hepatitis C cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(12):1276–92.

Slowik MK, Jhaveri R. Hepatitis B and C viruses in infants and young children. Semin Pediatr Infect Dis 2005;16:296–305. doi: 10.1053/j.spid.2005.06.009.

Zhang J, Nguyen D, Hu KQ. Chronic hepatitis C virus infection: a review of current direct-acting antiviral treatment strategies. N Am J Med Sci. 2016;9(2):47–54.