Larutan Ganja Dronabinol, Terapi Oral Baru untuk Anoreksia pada Pasien HIV/AIDS

farmasetika.com – Sejak awal epidemik HIV/AIDS, penurunan berat badan telah menjadi keluhan umum bagi pasien. HIV wasting syndrome didefinisikan oleh Centers for Disease and Prevention pada 1987 sebagai penurunan berat badan lebih dari 10% dari berat badan awal, selain 1) kelemahan kronis, 2) diare (dua atau lebih per hari), atau 3) demam yang berlangsung selama lebih dari satu bulan (Centers for Disease Control, 1987).

Definisi baru HIV

Definisi telah diperbarui, yang memerlukan salah satu kriteria berikut dengan diagnosis HIV: 1) 10% penurunan berat badan yang tidak disengaja selama 12 bulan, 2) 7,5% penurunan berat badan yang tidak disengaja selama 6 bulan, atau 3) penurunan berat badan yang tidak disengaja lebih dari 5% selama 3 bulan (Polsky, et al, 2001). Data terbaru menunjukkan perkiraan prevalensi HIV ada di antara 14% dan 38% (Mangili, et al, 2006).

Kehilangan nafsu makan pada pasien dengan HIV/AIDS dianggap karena kesulitan dalam mengunyah dan menelan sekunder stomatitis, diare intermiten atau kronis, dan infeksi oportunistik seperti cytomegalovirus, microsporidia, dan cryptosporidium (Mankal, et al, 2014). Peningkatan nafsu makan dalam pengaturan anoreksia sekunder terhadap HIV/AIDS merupakan tujuan klinis yang penting karena nafsu makan yang meningkat telah dikaitkan dengan peningkatan kualitas hidup secara substansial (Beal, et al, 1995).

Mengenal Dronabinol

Dronabinol, delta-9-tetrahydrocannabinol sintetis (delta-9THC) adalah (6aR, 10aR)-6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo [b,d] pyran-1-ol dengan berat molekul sebesar 314,46 g/mol dan rumus molekulnya adalah C21H30O2. Delta-9-tetrahydrocannabinol juga merupakan komponen alami yang terkandung pada Cannabis sativa L. (Marijuana).

Dronabinol adalah minyak resin kuning muda yang lengket pada suhu kamar dan mengeras saat didinginkan. Dronabinol tidak larut dalam air, memiliki pKa 10,6 dan koefisien partisi oktanol-air: 6.000: 1 pada pH 7. Dronabinol memiliki rumus struktur sebagai berikut:

(FDA, 2016)

Mekanisme kerja Dronabinol

Dronabinol mengalami metabolisme first-pass hepatic yang luas, terutama melalui hidroksilasi, menghasilkan metabolit yang aktif dan tidak aktif. Metabolit utama (11-hydroxy-delta-9-THC) aktif secara farmakologis. Dilaporkan dalam data in vitro  menunjukkan bahwa CYP2C9 dan CYP3A4 ialah enzim utama dalam metabolisme dronabinol, CYP2C9 merupakan enzim yang bertanggung jawab untuk pembentukan metabolit aktif (FDA, 2016). 

Dronabinol aktif secara oral dan memiliki efek kompleks pada sistem saraf pusat. Dronabinol bekerja pada reseptor CB1 di SSP untuk menghasilkan efek psikologis afektif, sensorik, somatik, dan kognitif serta aktivitas simpatomimetik sentral yang bermanifestasi sebagai takikardia dan/atau injeksi konjungtiva. Dronabinol dalam formulasi kapsul telah disetujui di AS sejak tahun 1985 dan diindikasikan untuk pengobatan anoreksia yang terkait dengan penurunan berat badan pada pasien dengan sindrom defisiensi imun yang didapat (AIDS) dan untuk mual dan muntah terkait kemoterapi kanker pada pasien yang gagal merespons cukup untuk perawatan antiemetik konvensional. Efektivitas dan keamanan dronabinol oral pada pasien dengan AIDS telah dilaporkan dalam beberapa studi klinis (Badowski dan Perez, 2016).

Setelah pemberian, onset of action terjadi pada 0,5-1 jam dan peak effect pada 2-4 jam setelah pemberian. Efek psikoaktif bertahan 4-6 jam, sedangkan efek stimulan nafsu makan dronabinol dapat berlanjut selama 24 jam atau lebih lama setelah pemberian (AbbVie Inc, 2017). Ketika digunakan untuk sifat stimulan nafsu makan dalam pengelolaan penurunan berat badan dalam HIV/AIDS, dosis awal dronabinol untuk anoreksia adalah 2,5 mg melalui oral dua kali sehari, direkomendasikan 1 jam sebelum makan siang dan makan malam. Makanan dapat menunda penyerapan dronabinol dari SYNDROS, berikan dosis pertama saat perut kosong, setidaknya 30 menit sebelum makan. Dosis selanjutnya dapat diberikan tanpa memperhatikan makanan (FDA, 2016).

Dosis dronabinol dapat dinaikkan secara bertahap untuk respons dan tolerabilitas terhadap dosis harian maksimum 10 mg per oral dua kali sehari. Penggunaan dronabinol harus dihindari pada individu dengan riwayat hipersensitif terhadap cannabinoid. Dronabinol dapat ditoleransi dengan baik pada dosis hingga 20 mg/hari dan memiliki efek SSP ringan hingga sedang seperti pusing, euforia, dan sedasi (Bedi, et al, 2010).

Efek samping Dronabinol

Efek samping paling umum yang dikaitkan dengan dronabinol adalah efek SSP yang bergantung pada dosis, termasuk pemikiran abnormal, pusing, mengantuk, dan paranoid. Perhatian harus digunakan saat mengoperasikan mesin atau mengemudi dengan penggunaan dronabinol karena dapat merusak kemampuan fisik atau mental. Untuk pasien dengan riwayat kejang, pengembangan aktivitas kejang baru harus segera menghentikan penghentian dronabinol karena berpotensi menurunkan ambang kejang.

Farmakokinetik Dronabinol

Penyerapan oral dronabinol adalah antara 90% dan 95%, dimana 10% -20% mencapai sirkulasi sistemik. Karena sangat larut dalam lemak, dronabinol memiliki volume distribusi yang agak besar, yaitu sekitar 10 L/kg. Dronabinol dan metabolitnya diperkirakan memiliki ikatan protein 97%. Fase eliminasi Dronabinol menggunakan model dua kompartemen di mana waktu paruh awal adalah sekitar 4 jam dan waktu paruh terminal adalah 25-36 jam.

Karena volume distribusi yang besar, dronabinol dan metabolitnya dapat diekskresikan pada level rendah untuk periode waktu yang lama (AbbVie Inc, 2017). Larutan oral dronabinol yang direkomendasikan disimpan dalam botol kaca bening, berwarna amber dengan volume isi 30 mL yang mengandung 150 mg obat (5 mg/mL). Solusinya dikemas bersama dengan jarum suntik dosis oral yang disertai dengan dosis yang diresepkan (FDA, 2016). Dronabinol harus disimpan di lingkungan yang dingin (antara 8°C dan 15°C) (Bedi, et al, 2010). 

Oral solution (larutan oral) dronabinol disetujui pada Juli 2016 untuk formulasi dronabinol yang lebih mudah ditelan sebagai alternatif kapsul dronabinol (Parikh, et al, 2016). Selanjutnya, larutan oral dronabinol memiliki variabilitas intraindividual yang lebih rendah untuk area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma (AUC) dari waktu nol hingga tak terbatas (AUC0-∞) dibandingkan dengan kapsul dronabinol (masing-masing 13,5% vs 36,8%). Semua individu yang menerima larutan oral dronabinol memiliki konsentrasi dronabinol plasma yang terdeteksi 15 menit setelah pemberian larutan oral dronabinol, sedangkan pada kapsul membutuhkan waktu 2 jam.

Absorpsi larutan oral akan terjadi lebih cepat daripada formulasi kapsul, yang memungkinkan onset of action yang lebih cepat. Pada pasien dengan mual dan muntah, ini bisa menjadi penting, selain itu lebih mudah menelan larutan dibandingkan dengan kapsul (Badowski dan Yanful, 2018).

Dronabinol oral solution mengandung delta-9-tetrahydrocannabinol sintetis (delta-9-THC). Mirip dengan kapsul Marinol, dronabinol oral solution direkomendasikan untuk  pengobatan:

1. Anoreksia terkait dengan penurunan berat badan pada pasien AIDS, dan
2. Mual dan muntah yang berhubugan dengan kemoterapi kanker pada pasien yang gagal merespon secara memadai terhadap perawatan antiemetic  konvensional. (FDA, 2016)

Formula sediaan Dronabinol

Keragaman antarindividu yang terlihat di antara pengguna dronabinol diyakini berasal dari perbedaan eksipien yang digunakan dalam formulasi dosis. Formulasi kapsul menggunakan sistem yang berbasis minyak wijen. Lipolisis telah terbukti mempengaruhi sistem pengiriman obat berbasis minyak sebelum penyerapan. Solusi oral menggunakan formulasi hidroalkohol, yang tidak mengalami lipolisis sebelum diserap (MacGregor, et al, 1997).

Lipolisis sistem pengiriman obat dianggap sebagai penyebab variabilitas antarindividu; oleh karena itu, obat yang tidak menggunakan sistem berbasis minyak diharapkan memiliki variabilitas yang lebih sedikit seperti yang ditunjukkan dalam kasus larutan oral dronabinol (Oh, et al, 2017).

Ini bisa bermanfaat pada pasien yang tidak dapat menelan kapsul oral atau tidak mau menghirup marijuana. Larutan oral dronabinol dosis tunggal 4,25 mg bioekivalen terhadap kapsul dronabinol 5 mg dalam kondisi puasa (FDA, 2016). Formulasi larutan oral dronabinol dapat memberikan pilihan rute pemberian yang lebih mudah ditelan dengan variabilitas intraindividual yang lebih rendah serta penyerapan yang lebih cepat dibandingkan kapsul dronabinol (Parikh, et al, 2016).

Daftar Pustaka

AbbVie Inc. 2017. Marinol (dronabinol). North Chicago. Dapat diakses di http://marinol.com [diakses pada 25/10/2019].

Badowski ME, Perez SE. 2016. Clinical Utility Of Dronabinol In The Treatment Of Weight Loss Associated With HIV and AIDS. HIV/AIDS-Research and Palliative Care;8:37–45.

Badowski, M. E., Yanful, P. K. 2018. Dronabinol Oral Solution in the  Management Of Anorexia and Weight Loss in AIDS and Cancer. Therapeutics and Clinical Risk Management, 14: 643-651.

Beal JE, Olson R, Laubenstein L, et al. 1995. Dronabinol As A Treatment For Anorexia Associated With Weight Loss In Patients with AIDS. J Pain Symptom Manage.;10(2):89–97.

Bedi G, Foltin RW, Gunderson EW, et al. 2010. Efficacy And Tolerability Of High-Dose Dronabinol Maintenance In HIV-Positive Marijuana Smokers: A Controlled Laboratory Study. Psychopharmacology (Berl).;212(4):675–686.

Centers for Disease Control. 1987. Revision of the CDC surveillance case definition for acquired immunodeficiency syndrome. Council of State and Territorial Epidemiologists; AIDS Program, Center for Infectious Diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.;36(Suppl 1):S1–S15. 2. 

FDA. 2016. Syndros : Clinical Pharmacology And Biopharmaceutics Reviews. Dapat diakses di https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/205525Orig1s000TOC.cfm [diakses pada 25/10/2019].

MacGregor KJ, Embleton JK, Lacy JE, et al. 1997. Influence Of Lipolysis On Drug Absorption From The Gastro-Intestinal Tract. Adv Drug Deliv Rev.;25(1):33–46.

Mangili A, Murman DH, Zampini AM, Wanke CA. 2006. Nutrition And HIV Infection: Review Of Weight Loss And Wasting In The Era Of Highly Active Antiretroviral Therapy From The Nutrition For Health Living Cohort. Clin Infect Dis.;42(6):836–842.

Mankal PK, Kotler DP. 2014. From Wasting to Obesity, Changes in Nutritional Concerns in HIV/AIDS. Endocrinol Metab Clin North Am.;43:647–663.

Oh DA, Parikh N, Khurana V, Cognata Smith C, Vetticaden S. 2017. Effect Of Food On The Pharmacokinetics Of Dronabinol Oral Solution Versus Dronabinol Capsules In Healthy Volunteers. Clin Pharmacol.; 9:9–17. 

Parikh N, Kramer WG, Khurana V, Cognata Smith C, Vetticaden S. 2016. Bioavailability Study Of Dronabinol Oral Solution Versus Dronabinol Capsules In Healthy Volunteers. Clin Pharmacol;8: 155–162.

Polsky B, Kotler D, Steinhart C. 2001. HIV-associated wasting in the HAART era: guidelines for assessment, diagnosis, and treatment. AIDS Patient Care STDS.;15:411–423.

Penulis : Syara Nur Fitri Balqist, Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran