Peranan Kitosan dalam Sistem Penghantaran Obat Tertarget

Majalah Farmasetika – Penghantaran obat yang ditargetkan (targeted drug delivery) adalah metode pemberian obat kepada pasien dengan cara meningkatkan konsentrasi obat di beberapa bagian tubuh secara spesifik. Sistem penghantaran obat tertarget dapat dibedakan menjadi 2, yaitu sistem tertarget aktif dan tertarget pasif.

Sistem penghantaran tertarget pasif bertujuan meningkatkan konsentrasi obat pada tempat aksi melalui pengurangan interaksi yang tidak spesifik dengan mendesain sifat fisikakimia sistem penghantaran yang digunakan, sebaliknya sistem penghantaran tertarget aktif merupakan sistem penghantaran tertarget pasif yang dibuat lebih spesifik dengan penambahan “homing device” yaitu suatu ligan yang dapat dikenali oleh suatu reseptor spesifik kemudian berinteraksi dengan reseptor tersebut yang bertujuan untuk meningkatkan konsentrasi obat pada tempat yang diinginkan.

Salah satu polimer yang dapat diaplikasikan dalam sistem penghantaran obat tertarget yaitu polimer alam kitosan. Kitosan adalah suatu polisakarida berbentuk linier yang terdiri dari monomer N-asetilglukosamin (GlcNAc) dan D-glukosamin (GlcN).

Mengenal lebih dekat dengan sistem penghatantaran obat tertarget

Penghantaran obat yang ditargetkan, kadang-kadang disebut pengiriman obat pintar,  adalah metode pemberian obat kepada pasien dengan cara meningkatkan konsentrasi obat di beberapa bagian tubuh secara spesifik.

Cara pengiriman ini sebagian besar didasarkan pada pengobatan nano, yang berencana untuk menggunakan pengiriman obat yang dimediasi nanopartikel untuk menutupi kekurangan pengiriman obat konvensional. Partikel nano ini akan dimuat dengan obat-obatan dan ditargetkan untuk bagian-bagian tertentu dari tubuh langsung ke jaringan yang sakit, sehingga menghindari interaksi dengan jaringan sehat.

Tujuan dari sistem penghantaran obat yang ditargetkan adalah untuk memperpanjang, melokalisasi, menargetkan dan memiliki interaksi obat yang dilindungi dengan jaringan yang sakit. Sistem pengiriman obat konvensional adalah penyerapan obat melintasi membran biologis, sedangkan sistem rilis yang ditargetkan melepaskan obat dalam bentuk sediaan.

Keuntungan dari sistem pelepasan yang ditargetkan adalah pengurangan frekuensi dosis yang diambil oleh pasien, memiliki efek obat yang lebih seragam, pengurangan efek samping obat, dan mengurangi fluktuasi dalam tingkat obat yang beredar. Kerugian dari sistem ini adalah biaya tinggi, yang membuat produktivitas lebih sulit dan berkurangnya kemampuan untuk menyesuaikan dosis.

Sistem penghantaran obat yang ditargetkan telah dikembangkan untuk mengoptimalkan teknik regeneratif. Sistem ini didasarkan pada metode yang memberikan sejumlah agen terapi untuk jangka waktu yang lama ke area yang sakit yang ditargetkan dalam tubuh. Ini membantu menjaga kadar plasma dan jaringan obat yang diperlukan dalam tubuh, sehingga mencegah kerusakan pada jaringan sehat melalui obat. Sistem pengiriman obat sangat terintegrasi dan membutuhkan berbagai disiplin ilmu, seperti ahli kimia, ahli biologi, dan insinyur, untuk bergabung untuk mengoptimalkan sistem ini.

Konsep Sistem Penghantaran Obat Tertarget

Sistem penghantaran obat tertarget dapat dibedakan menjadi 2, yaitu sistem tertarget aktif dan tertarget pasif. Sistem penghantaran tertarget pasif bertujuan meningkatkan konsentrasi obat pada tempat aksi melalui pengurangan interaksi yang tidak spesifik dengan mendesain sifat fisikakimia sistem penghantaran yang digunakan, meliputi: ukuran, muatan permukaan, hidrofobisitas permukaan, sensitivitas pada pemicu, dan aktivitas permukaan sehingga dapat mengatasi barier anatomi, seluler, dan subseluler dalam penghantaran obat. Contoh sistem penghantaran jenis ini yaitu: liposom, mikro/nanopartikel, misel, dan konjugat polimer.

Sebaliknya sistem penghantaran tertarget aktif merupakan sistem penghantaran tertarget pasif yang dibuat lebih spesifik dengan penambahan “homing device” yaitu suatu ligan yang dapat dikenali oleh suatu reseptor spesifik kemudian berinteraksi dengan reseptor tersebut yang bertujuan untuk meningkatkan konsentrasi obat pada tempat yang diinginkan.

Sistem Penghantaran Tertarget Pasif

Dalam penargetan pasif, keberhasilan obat berhubungan langsung dengan waktu sirkulasi. Ini dicapai dengan menyelubungi nanopartikel dengan semacam lapisan. Beberapa zat dapat mencapai hal ini, dengan salah satunya adalah polietilen glikol (PEG). Dengan menambahkan PEG ke permukaan partikel nano, itu diberikan hidrofilik, sehingga memungkinkan molekul air untuk mengikat molekul oksigen pada PEG melalui ikatan hidrogen.

Hasil ikatan ini adalah film hidrasi di sekitar nanopartikel yang membuat zat antiphagocytic. Partikel-partikel ini memperoleh sifat ini karena interaksi hidrofobik yang alami dengan sistem retikuloendotelial (RES), sehingga nanopartikel yang dimuat obat dapat tetap beredar untuk jangka waktu yang lebih lama. Untuk bekerja bersama dengan mekanisme penargetan pasif ini, partikel nano yang berukuran antara 10 dan 100 nanometer telah ditemukan beredar secara sistemik untuk periode waktu yang lebih lama.

Sistem Penghantaran Tertarget Aktif

Penargetan aktif nanopartikel yang dimuat obat meningkatkan efek penargetan pasif untuk membuat nanopartikel lebih spesifik ke situs target. Ada beberapa cara penargetan aktif dapat dilakukan. Salah satu cara untuk secara aktif menargetkan jaringan yang hanya berpenyakit di dalam tubuh adalah dengan mengetahui sifat reseptor pada sel yang menjadi sasaran obat.

Para peneliti kemudian dapat menggunakan ligan spesifik sel yang akan memungkinkan nanopartikel untuk mengikat secara khusus ke sel yang memiliki reseptor komplementer. Bentuk penargetan aktif ini ditemukan berhasil ketika menggunakan transferrin sebagai ligan spesifik sel.

Transferrin dikonjugasikan ke nanopartikel untuk menargetkan sel-sel tumor yang memiliki mekanisme endositosis yang dimediasi transferin-reseptor pada membran mereka. Ini berarti penargetan ditemukan untuk meningkatkan penyerapan, sebagai lawan dari nanopartikel non-terkonjugasi.

Kitosan sebagai biopolimer dalam penghantaran tertarget

Salah satu polimer yang dapat diaplikasikan dalam sistem penghantaran obat tertarget yaitu polimer alam kitosan.

Kitosan pertama kali diperkenalkan oleh Rouget pada tahun 1859 sebagai bentuk de-asetilasi dari kitin polimer alami dan digunakan dalam bidang aplikasi medis seperti pembalut luka , pelangsingan  dan rekayasa jaringan di awal 1990-an. Kitosan adalah biopolimer yang banyak digunakan karena memiliki gugus amino aktif yang memungkinkan melekat berbagai gugus fungsi melalui kondisi reaksi ringan. Sebagai tambahan, gugus amino ini menyebabkan sifat kationik kitosan dan sifat larut air pada pH rendah.

Kitosan dapat bertindak sebagai biomaterial yang kompatibel dan efektif dan menunjukkan aktivitas antimikroba, imunogenisitas rendah, biokompatibilitas dan biodegradabilitas yang luar biasa. Terlebih lagi, amina primer berfungsi kelompok kitosan bertanggung jawab atas muco adhesi, pemberian obat terkontrol, gelasi in situ, induksi permeasi, penghambatan pompa eflux, dan penargetan usus besar.

Nanokomposit kitosan, umumnya dengan ukuran partikel rata-rata kurang dari 100 nm, nyaman untuk aplikasi biologis karena mereka menunjukkan tidak beracun, hemat biaya, berkelanjutan, biodegradabilitas dan biokompatibilitas. Selain itu, nanokomposit kitosan dapat disediakan dalam berbagai bentuk fisik termasuk film, serbuk, serat, jerat, manik-manik, membran, kerangka berpori dan hidrogel karena memiliki stabilitas termal dan mekanis.

Kitosan banyak digunakan dalam sistem pengiriman obat karena dapat diformulasikan secara luas. Selain, kitosan menunjukkan beberapa aspek penting sebagai hemostatik, anti-karsinogenik, anti-kolestermik, fungistatik dan bakteriostatik. Kitosan digunakan dalam berbagai bentuk, tergantung pada minat fungsi dan metode persiapan seperti Nano Partikel, mikrosfer, kapsul, hidrogel, konjugat dan lain-lain.

Harus dipertimbangkan bahwa beberapa fitur dari sistem pengiriman obat yang dimediasi kitosan termasuk ukuran partikel, toksisitas, stabilitas termal dan kimia, menyadari kinetika sangat bergantung pada metode persiapan yang dipilih

Nanopartikel berbasis kitosan

Nanopartikel (NP) Chitosan dapat diubah sedemikian rupa untuk menargetkan jaringan tertentu; karenanya, spesifik sel penargetan NP kitosan tampaknya menjadi cara yang menjanjikan untuk mencegah interaksi non-spesifik, meningkatkan konsentrasi obat lokal, mengurangi toksisitas dan efek samping sistemik administrasi. Pengiriman yang ditargetkan dapat dicapai dengan memodifikasi NP menggunakan peptida, antibodi, aptamer atau molekul kecil.

Strategi penargetan NP ini tidak hanya menyebabkan dosis yang lebih rendah dari obat yang diperlukan, tetapi juga menyebabkan mereka mencapai reseptor. Sistem penargetan menggunakan nanopartikel  kitosan ada beberapa cara yaitu dengan penargetan sensitif pH, sasaran penargetan magnetik, dan penargetan dengan menggunakan media antibodi.

Penargetan Sensitif pH Menggunakan Kitosan Nanopartikel

Salah satu tantangan paling penting untuk terapi kanker adalah merekayasa nano-carrier yang pintar dan memungkinkan untuk merangkum molekul terapi dengan kapasitas pemuatan tinggi dan rilis terkontrol di situs target. Di lingkungan tumor, nilai pH rendah didominasi oleh metabolisme glukosa anaerob. Fitur ini dapat digunakan sebagai strategi untuk pelepasan obat terkontrol pada lingkungan asam jaringan mikro tumor oleh berbagai NP.

Kitosan CM menggunakan ikatan silang glutaraldehyde sebagai pembawa potensial untuk pengiriman Ornidazole (ORN) yang ditargetkan ke sel sel usus besar. Di Selain itu, uji in vitro menunjukkan bahwa pembengkakan dan pelepasan ORN bergantung pada pH dengan kinetika difusi non-fickian pada pH yang lebih tinggi. Hu et al. mendesain pH responsive sistem dengan mengkonjugasikan kitosan CM dan Doksorubisin (DOX) yang merespons asam lingkungan mikro (pH 5) karena ikatan kovalen basis Schiff antara kitosan CM yang dicangkokkan dan molekul obat yang dimuat.

Sistem Penghantaran Obat Tertarget Magnetik dengan Target Chitosan

Magnetic nanoparticles (MNPs) telah digunakan untuk tujuan medis selama dua dekade terakhir. Pembawa obat magnetis dapat terakumulasi di bagian tubuh yang diinginkan dengan mengaplikasikannya menggunakan medan magnet eksternal yang tepat. Magnetit (Fe3O4) dan maghemit (Ɣ-Fe2O3) banyak digunakan MNP dalam aplikasi biomedis.

Struktur MNP yang digunakan untuk sistem pengiriman obat adalah terutama disebut inti magnetik dan lapisan permukaannya. Pelapisan permukaan meminimalkan agregasi MNPs dalam kondisi fisiologis dan menyediakan kelompok fungsional untuk biokonjugasi dengan obat atau ligan target. Baru-baru ini, cairan magnetik “hyperthermia :, sebuah metode untuk mengobati kanker dengan menerapkan panas berlebihan (biasanya antara 41 ° C dan 46 ° C selama 20-60) menit) untuk membunuh sel-sel tumor, telah digunakan untuk terapi kanker dan telah terbukti meningkatkan kemanjuran kemo dan / atau terapi radio dalam uji klinis. Menggunakan MNP di hyperthermia (magnetic hyperthermia) mengurangi efek samping dari hyperthermia, sejak MNP dapat langsung disuntikkan ke dalam tumor.

Kim et al. merancang MnFe2O4 modifikasi asam meso-2,3-di-mercaptosuccinic (DMSA) NP kitosan dikemas untuk memberikan kombinasi yang ditargetkan secara magnetis dan terlokalisasi hyperthermia untuk terapi kanker menggunakan EDC sebagai agen penghubung. Dilaporkan bahwa NP MnFe2O4 yang dikosongkan mampu membubarkan dalam larutan air dan jumlah obat yang dimuat dapat dengan mudah dikendalikan oleh konsentrasi EDC yang digunakan untuk menghubungkan reaksi.

Antibody Mediated Targeted Drug Delivery menggunakan Chitosan Nano-Carriers

Masalah paling penting dalam pengiriman obat yang ditargetkan adalah pengikatan pembawa nano spesifik ke situs bagian tubuh masing-masing. Untuk mencapai tujuan ini, respon imun inang terhadap tumor spesifik antigen yang memiliki sitotoksisitas yang dapat diabaikan mungkin berguna. Dalam hal ini, antibodi dimediasi pengiriman obat yang ditargetkan telah dikembangkan. Generasi obat bio-teknologi dan biofarmakologis adalah titik balik untuk pengembangan pengiriman obat yang ditargetkan didefinisikan sebagai protein rekombinan, antibodi monoklonal atau bahan berbasis asam nukleat diklasifikasikan sebagai perangkat medis oleh Food and Drug Administration (FDA).

Dalam hal ini, Monsalve et al. memperkenalkan NP kitosan terlindung polietilen glikol (PEG) dimodifikasi oleh OX26 sebagai sistem transportasi obat melintasi sawar darah-otak. Hasilnya NP yang bermuatan positif dalam ukuran yang sesuai (berkisar antara 140-200 nm) dan menunjukkan 30 stabilitas koloidal pada pH 6,0. Selanjutnya, ditemukan bahwa penyerapan otak OX26 dimodifikasi NP lebih tinggi dibandingkan dengan yang tidak dimodifikasi, terutama karena interaksi antara kationik kitosan dan endotel otak yang bermuatan negatif dan afinitas reseptor TFR OX26.

Perkembangan system penghantarana obat tertarget saat ini semakin berkembang pesat khususnya dalam pengobatan penyakit yang berat seperti kanker. Di Indonesia sendiri sistem penghantaran obat tertarget masih banyak dikembangkan karena memiliki keuntungan yang lebih terutama dalam pengobatan dengan tujuan untuk meningkatkan efektivitas dari obat.

Kesimpulan

Dalam beberapa dekade terakhir, banyak upaya dilakukan dalam ilmu kedokteran nano untuk mengembangkan yang baru strategi dalam menghasilkan sistem pengiriman obat bertarget cerdas. Di bidang ini, dicoba untuk diangkut agen radio dan / atau kemoterapi untuk jaringan kanker dalam tubuh dengan minimum toksisitas seluler dan efek samping.

Salah satu prestasi paling menjanjikan dalam obat yang ditargetkan pengiriman adalah penggunaan bio-polimer biodegradable, biocompatible, tidak beracun, NP lipid padat, misel dan lain-lain sebagai pembawa obat. Operator nano ini dapat mentransfer agen terapi ke bagian tubuh yang dimaksudkan sesuai dengan efisiensi enkapsulasi dan kapasitas pemuatannya.

Potensi kitosan dan turunannya NP untuk pengiriman obat yang ditargetkan telah berhasil diterbitkan. NP kitosan memiliki banyak keunggulan dibandingkan NP sintetis yang membuatnya cocok untuk transportasi obat.

Keuntungan paling besar dari Chitosan dan turunannya adalah kenyataan bahwa mereka makromolekul alami yang berlimpah. NP ini tidak hanya melindungi molekul obat dari degradasi biologis, tetapi juga menjaga sel-sel yang terbuka aman dari efek samping yang tidak diinginkan. Jadi, dapat disimpulkan bahwa sifat biofisikokimia dari pembawa nano memilih aplikasi mereka.

Referensi

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Targeted_drug_delivery
2. Rostami, E. (2020). Progresses in targeted drug delivery systems using chitosan nanoparticles in cancer therapy: A mini-review. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 101813. doi:10.1016/j.jddst.2020.101813 

Penulis : Diki Zaelani, Program Magister Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran, Konsentrasi Farmasetika dan Teknologi Farmasi