Teknologi Mikroenkapsulasi untuk Penghantaran Obat Terkendali

Majalah Farmasetika – Mikroenkapsulasi adalah proses penyalutan bahan inti menggunakan polimer dalam ukuran mikro. Teknologi mikrienkapsulasi menawarkan berbagai keuntungan yang signifikan sebagai sistem pengiriman obat, termasuk: perlindungan efektif agen aktif yang dienkapsulasi terhadap (misalnya enzimatik) degradasi, kemungkinan untuk secara akurat mengontrol laju pelepasan obat yang dimasukkan selama beberapa jam untuk berbulan-bulan, pemberian yang mudah (dibandingkan dengan bentuk sediaan lepas kendali parenteral alternatif, seperti implan berukuran makro), dan profil pelepasan obat yang diinginkan dan diprogram sebelumnya dapat disediakan yang sesuai dengan kebutuhan terapeutik pasien.

Sistem pengiriman obat dengan teknologi mikroenkapsulasi adalah pilihan yang menarik dan menjanjikan ketika mengembangkan sistem pelepasan terkontrol oral.

Artikel ini akan membahas mengenai aspek umum tentang mikroenkapsulasi serta aplikasinya dan perkembangan terbarukan

Penghantaran obat tertarget

Penghantaran obat tertarget telah menjadi pilihan terbaik untuk meningkatkan terapi, memperkecil dosis, menghindari degradasi dan mengurangi efek sampng dari obat. Salah satu tekhnologi yang dapat digunakan untuk merancang sediaan dengan penghantaran tertarget adalah microenkapsulasi.

Mikroenkapsulasi adalah proses di mana partikel kecil atau tetesan cairan dibungkus atau dilapisi oleh bahan polimer untuk menghasilkan partikel kecil, yang disebut mikrokapsul atau mikrosfer [1]

Zat atau senyawa yang terkurung dalam mikrokapsul disebut sebagai inti (Core) dan dapat bersifat hidrofilik atau hidrofobik sedangkan penyalut penyalutnya disebut skin, shell atau film pelindung. Mikrokapsul dapat diklasifikasikan menjadi 3 kategori yaitu matriks, polycore dan monocore.

Mikrokapsul matriks, partikel-partikel aktif saling terintegrasi dalam matriks bahan penyalut. Mikrokapsul polycore memiliki beberapa ruang partikel (core) namun ukurannya berbeda-beda yang dilapisi penyalut penyalut sedangkan mikrokapsul monocore mempunyai ruang partikel tunggal [2]

Kelebihan mikroenkapsulasi

Kelebihan dari teknik mikroenkapsulasi ini yaitu masa simpan yang cukup lama, praktis untuk di campurkan dengan bahan lain, memiliki kadar air rendah sehingga terhindar dari pertumbuhan jamur penyebab kerusakan. Namun, kekurangan dari teknik mikroenkapsulasi ini adalah proses yang cukup rumit dan biaya yang relatif mahal serta penampakan flavor yang sedikit berbeda dari bahan alami [5] .

Proses atau teknik mikroenkapsulasi dapat diaplikasikan dalam berbagai bidang seperti industri makanan, industri minuman dan bidang farmasi. Proses enkapsulasi juga dapat diterapkan untuk berbagai jenis flavor alami seperti minyak atsiri dan oleoresin atapun flavor sintetik.

Karakterisasi Mikroenkapsulasi

Mikroenkapsulasi adalah teknologi untuk menyalut atau melapisi suatu zat inti dengan suatu lapisan dinding polimer, sehingga menjadi partikel-partikel kecil berukuran mikro. Dengan adanya lapisan dinding  polimer ini, zat inti akan terlindungi dari pengaruh lingkungan luar. Bahan inti dapat berupa padatan, cairan atau gas. Mikrokapsul yang terbentuk dapat berupa partikel tunggal atau bentuk agregat dan biasanya memiliki rentang ukuran partikel antara 5-5000 mikrometer [6].

Ukuran tersebut bervariasi tergantung metode dan ukuran partikel bahan inti yang digunakan Faktor-faktor yang mempengaruhi keberhasilan proses mikroenkapsulasi, antara lain sifat fisikokimia bahan inti atau zat aktif, bahan penyalut yang digunakan, tahap proses mikroenkapsulasi (tunggal/bertingkat), sifat dan struktur dinding mikrokapsul serta kondisi pembuatan (basah/kering) [7].

Zat aktif yang dapat dibuat dalam sistem mikrokapsul dapat berupa zat padat, cair ataupun gas, dengan ukuran partikel yang kecil. Sifat-sifat zat aktif dari sistem mikroenkapsulasi tergantung dari tujuan mikroenkapsulasi tersebut. Dalam penelitian ini, mikrokapsul yang dilakukan bertujuan untuk menyalut bahan inti yaitu insulin guna meningkatkan stabilitas dan  bioavabilitasnya [8]

Keuntungan mikrokapsul

Dengan adanya lapisan dinding polimer, zat inti akan terlindungi dari pengaruh lingkungan luar. Mikroenkapsulasi dapat mencegah perubahan warna dan bau serta dapat menjaga stabilitas zat inti yang dipertahankan dalam jangka waktu yang lama. Dapat dicampur dengan komponen lain yang berinteraksi dengan zat inti [9] 

Kerugian mikrokapsul

Adakalanya penyalutan bahan inti oleh polimer kurang sempurna atau tidak merata sehingga akan mempengaruhi pelepasan zat inti dari mikrokapsul. Dibutuhkan teknologi mikroenkapsulasi. Harus dilakukan pemilihan polimer penyalut dan pelarut yang sesuai dengan bahan inti agar diperoleh hasil mikrokapsul yang baik [9]

Tujuan mikroenkapsulasi

Proses mikroenkapsulasi memiliki beberapa tujuan, yaitu [3], [4] 

• Mengubah bentuk cairan menjadi padatan.
• Melindungi inti dari pengaruh lingkungan.
• Memperbaiki aliran serbuk.
• Menutupi rasa dan bau yang tidak enak.
• Menyatukan zat-zat yang tidak tersatukan secara fisika kimia.
• Menurunkan sifat iritasi inti terhadap saluran cerna.
• Mengatur pelepasan bahan inti.
• Memperbaiki stabilitas bahan inti.

Metode Mikroenkapsulasi

Berbagai jenis teknik mikroenkapsulasi tersedia pada tabel 1 dengan berlandaskan prinsip metode [10] 

1. Metode kimia

2. Metode fisika-kimia

3. Metode fisika mekanik 

Chemical processes	Physico-chemical processes	Physico-mechanical process
Interfacial polymerization	Coacervation and phase separation	Spray drying and congealing
In situ polymerization	Sol-gel encapsulation	Fluid bed coating
Poly condensation	Supercritical CO2 assisted microencapsulation	Pan coating Solvent evaporation

Metode pembuatan mikrokapsul cukup beragam, diantaranya adalah koaservasi pemisahan fase, semprot kering, semprot beku, penguapan pelarut, suspensi udara, proses multi lubang sentifugal, penyalutan di dala panci, polimerisasi, dan lain-lain [10]. Beberapa penjelasan mengena metode yang digunakan adalah

Interfacial polymerization 

Dalam teknik ini kulit dari kapsul akan terbentuk pada atau di atas permukaan droplet atau partikel dengan polimerisasi monomer reaktif. Zat yang digunakan adalah monomer multifungsi. Monomer yang umum digunakan termasuk isosianat multifungsi dan asam klorida multifungsi. Ini akan menjadi digunakan baik secara individu atau dalam kombinasi. Multifungsi monomer dilarutkan dalam bahan inti cair dan itu akan didispersikan dalam fase air yang mengandung agen pendispersi [11] 

Polimerisasi in situ

Seperti IFP pembentukan kulit kapsul terjadi karena monomer polimerisasi ditambahkan ke enkapsulasi reaktor. Dalam proses ini tidak ada agen reaktif yang ditambahkan ke bahan inti, polimerisasi terjadi secara eksklusif di fase kontinu dan di sisi fase kontinu dari antarmuka yang dibentuk oleh bahan inti yang terdispersi dengan fase kontinu [12] 

Coacervation and phase separation

Metode ini merupakan penghilangan sebagian polimer homogen solusi ke dalam fase dengan konsentrasi  polimer tinggi (coacervate) dan fase polimer konsentrasi rendah (coacervation).  Saat ini, dua metode yang tersedia, yaitu metode sederhana dan kompleks. Mekanisme pembentukan mikrokapsul untuk kedua proses adalah sama, kecuali cara di mana pemisahan fase dilakukan. Dalam metode sederhana agen desolvasi ditambahkan untuk pemisahan fase, sedangkan metode kompleks melibatkan kompleksasi antara dua polimer dengan arah berlawanan [13] 

Supercritical CO2 assisted microencapsulation

Enkapsulasi polimer dengan ekspansi superkritis cairan dengan cepat. Cairan superkritis sangat terkompresi oleh gas yang memiliki beberapa sifat menguntungkan baik cairan dan gas. Yang paling banyak digunakan adalah superkritis CO2, alkana (C2 ke C4) dan dinitrogen oksida (N2O). Perubahan kecil dalam suhu atau tekanan menyebabkan besar perubahan kepadatan cairan superkritis dekat kritis titik. Supercritical CO2 banyak digunakan untuk kritis rendah nilai suhu, selain itu tidak beracun dan sifat tidak mudah terbakar; itu juga tersedia, sangat murni dan hemat biaya [14]

Spray drying and congealing 

Mikroenkapsulasi oleh pengeringan dengan semprotan adalah proses komersial dengan biaya rendah. kebanyakan digunakan untuk enkapsulasi wewangian, minyak dan rasa. Partikel inti didispersikan dalam larutan polimer dan disemprotkan ke ruang panas. Bahan shell memadat ke partikel inti saat pelarut menguap sedemikian sehingga mikrokapsul yang diperoleh adalah dari jenis polinuklear atau matriks [10]

Aplikasi Polimer Mikroenkapsulasi

Eksipien	Aplikasi	Ref
Gelatine	Pada Ph rendah berpotensi digunakan sebagai polymer, Crosslinking, emulsifier, stabilizer, binder Thermoreversible gelling, implantable pulmonary delivery pH-dependent, swelling, dissolution, erosion	[15]
Casein	Peningkatan Solubilitas	[15]
Albumin	Pulmonary deliveryAlginate-albumin	[16]
Chitosan (deacylated chitin)	Antifungal, antibacterial, reduces LDL (low-density lipoprotein), tissue regenerative, pulmonary delivery Ionotropic gelation, coacervation with anions, modified emulsification	[17]
Starch(wheat, corn,potato, rice,tapioca)	Spray drying, extrusion, molecular inclusion,coacervation proteins, hydrocolloid-forming, release via swelling, difusion, erosion	[18]
Sodium alginate	Peningkatan swelling, pH-dependent swellingin situ forming hydrogels	[19]
Methylcellulose(MC)	Amphiphilic Emulsifier, pseudoplasticsolution, pH-independentgel formation	[20]
Poly (lactic acid)(PLA)	Biodegradability, prolonged-release in im orsc injections, implants, oral solid dispersions	[21]
Polylacticacid-glycolic acidcopolymer (PLGA)	Injectable or implantable systems (microparticles,gels) for human and veterinary use, pH- responsive/non-pH-responsive polymerdegradation, bone tissue engineering	[22]

Mekanisme Pelepasan Obat Terkendali

Pelepasan obat terkendali dari bentuk mikrokapsul dapat melalui berbagai cara yaitu melalui proses difusi melewati lapisan polimer, erosi dari lapisan polimer atau melalui kombinasi dari erosi dan difusi. Umumnya obat yang dibuat dengan cara ini lebih banyak dilepaskan melalui difusi membran.

Cairan dari saluran pencernaan berdifusi melalui membran ke dalam sel, kemudian obat akan melalui difusi pasif dari larutan konsentrasi tinggi di dalam sel kapsul melalui membran ke tempat konsentrasi rendah pada cairan saluran pencernan. Jadi kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh sifat difusi obat pada membran [10].

Proses pelepasan obat dari mikropartikulat, dipengaruhi oleh polimer yang digunakan. Umumnya mekanisme ini terjadi berdampingan dan satu atau mekanisme lain memberikan peran yang lebih besar selama pelepasan obat [23]. 

Dalam mikropartikulat, ketika bahan aktif tertanam dalam matriks polimer, perilaku sistem polimer sangat penting selama proses pelepasan, namun juga tergantung banyak faktor (sifat obat, formulasi, media rilis, dan lainnya) [10].

Dalam kasus matriks polimer, dimensi bahan aktif dapat melalui jaringan polimer atau melalui pori-pori yang diisi dengan air. Obat yang larut dalam air juga dapat larut dalam jaringan pori berair. Penyerapan air menyebabkan rantai polimer membengkak, menunjukkan pembentukan pori-pori baru karena adanya tekanan osmotik. Selama pembengkakan, volumenya bertambah, menyebabkan koefesien obat meningkat, dan lebih banyak molekul pharmacon memasuki bagian berair. Erosi dari matriks polimer (curah / permukaan) juga dimungkinkan.

Dalam hal mikropartikel berlapis polimer, polimer pembentuk film dapat larut dalam sedang atau bertindak sebagai membran yang tidak larut dalam air, permeabel atau semipermeabel. Dalam kasus sebelumnya, penyebaran sebagian besar disebabkan oleh pelepasan bahan aktif. Dalam kasus semipermeabel, fenomena osmotik harus diperhitungkan. Dimungkinkan juga untuk menggunakan air yang larut oleh pembentuk pori, dengan adanya pori-pori, mempercepat profil disolusi [24], [25]. 

Perkembangan Mikroenkapsulasi di Indonesia

Di Indonesia mikroenkapsulasi sudah cukup berkembang dengan baik dan banyak digunakan dalam industri farmasi, kosmetik dan makanan. Berdasarkan tinjauan literatur yang telah dilakukan diketahui bahwa fokus utama di Indonesia adalah pengembangan tekhnologi mikroenkapsulasi untuk zat aktif bahan alam hal ini karena tema penelitian mikroenkapsulasi di Indonesia adalah menjurus ke tema tersebut. beberapa manfaat mikroenkapsulasi di Indonesia adalah  Pengembangan  Mikroenkapsulasi Bakteri Probiotik dan Manfaatnya untuk Kesehatan, Mikroenkapsulasi Likopen dari Buah Tomat dan Mikroenkapsulasi Mineral Besi dan Seng dalam Pembuatan Makanan Tambahan untuk Balita Gizi Kurang [26], [27]

Kesimpulan 

Mikroenkapsulasi adalah proses di mana partikel kecil atau tetesan cairan dibungkus atau dilapisi oleh bahan polimer untuk menghasilkan partikel kecil, yang disebut mikrokapsul atau mikrosfer.

Mikroenkapsulasi digunakan untuk penyalutan obat dengan polimer untuk perlindungan bahan aktif dan pelepaan terkontrol dari bahan aktif. Tekhnologi yang dibuat adalah menggunakan polimer.

DAFTAR PUSTAKA

[1] A. Gonçalves, B. N. Estevinho, and F. Rocha, “Microencapsulation of vitamin A: A review,” Trends Food Sci. Technol., vol. 51, pp. 76–87, 2016, doi: 10.1016/j.tifs.2016.03.001. [2] “G. J. LEPPINK* and J. B. THOMAS**,” vol. 305, pp. 610–617, 1973. [3] M. Vinceković et al., “Innovative technologies for encapsulation of Mediterranean plants extracts,” Trends Food Sci. Technol., vol. 69, pp. 1–12, 2017, doi: 10.1016/j.tifs.2017.08.001. [4] F. Paulo and L. Santos, “Design of experiments for microencapsulation applications: A review,” Mater. Sci. Eng. C, vol. 77, pp. 1327–1340, 2017, doi: 10.1016/j.msec.2017.03.219. [5] C. P. Champagne and P. Fustier, “Microencapsulation for the improved delivery of bioactive compounds into foods,” Curr. Opin. Biotechnol., vol. 18, no. 2, pp. 184–190, 2007, doi: 10.1016/j.copbio.2007.03.001. [6] M. Lengyel, N. Kállai-Szabó, V. Antal, A. J. Laki, and I. Antal, “Microparticles, microspheres, and microcapsules for advanced drug delivery,” Sci. Pharm., vol. 87, no. 3, 2019, doi: 10.3390/scipharm87030020. [7] A. Hassan, M. S. Laghari, and Y. Rashid, “Micro-encapsulated phase change materials: A review of encapsulation, safety and thermal characteristics,” Sustain., vol. 8, no. 10, 2016, doi: 10.3390/su8101046. [8] L. C. Corrêa-Filho, M. Moldão-Martins, and V. D. Alves, “Advances in the application of microcapsules as carriers of functional compounds for food products,” Appl. Sci., vol. 9, no. 3, 2019, doi: 10.3390/app9030571. [9] B. N. Estevinho, F. Rocha, L. Santos, and A. Alves, “Microencapsulation with chitosan by spray drying for industry applications – A review,” Trends Food Sci. Technol., vol. 31, no. 2, pp. 138–155, 2013, doi: 10.1016/j.tifs.2013.04.001. [10] E. S. K. Tang, L. W. Chan, and P. W. S. Heng, “Coating of multiparticulates for sustained release,” Am. J. Drug Deliv., vol. 3, no. 1, pp. 17–28, 2005, doi: 10.2165/00137696-200503010-00003. [11] L. Yan, J. Jiang, Y. Zhang, and J. Liu, “Preparation and characterization of large-size halloysite nanotubes particles by a combined technique of interfacial polymerization and condensation polymerization,” J. Nanoparticle Res., vol. 13, no. 12, pp. 6555–6561, 2011, doi: 10.1007/s11051-011-0561-2. [12] W. Zhong, P. Liu, H. G. Shi, and D. S. Xue, “Ferroferric oxide/polystyrene (Fe 3O 4/PS) superparamagnetic nanocomposite via facile in situ bulk radical polymerization,” Express Polym. Lett., vol. 4, no. 3, pp. 183–187, 2010, doi: 10.3144/expresspolymlett.2010.23. [13] X. Yin and H. D. H. Stöver, “Hydrogel microspheres formed by complex coacervation of partially MPEG-grafted poly(styrene-alt-maleic anhydride) with PDADMAC and cross-linking with polyamines,” Macromolecules, vol. 36, no. 23, pp. 8773–8779, 2003, doi: 10.1021/ma034617n. [14] N. V. N. Jyothi, P. M. Prasanna, S. N. Sakarkar, K. S. Prabha, P. S. Ramaiah, and G. Y. Srawan, “Microencapsulation techniques, factors influencing encapsulation efficiency,” J. Microencapsul., vol. 27, no. 3, pp. 187–197, 2010, doi: 10.3109/02652040903131301. [15] A. Inada, T. Oue, S. Yamashita, M. Yamasaki, T. Oshima, and H. Matsuyama, “Development of highly water-dispersible complexes between coenzyme Q10 and protein hydrolysates,” Eur. J. Pharm. Sci., vol. 136, no. February, p. 104936, 2019, doi: 10.1016/j.ejps.2019.05.014. [16] Z. G. Peng, K. Hidajat, and M. S. Uddin, “Adsorption of bovine serum albumin on nanosized magnetic particles,” J. Colloid Interface Sci., vol. 271, no. 2, pp. 277–283, 2004, doi: 10.1016/j.jcis.2003.12.022. [17] S. A. Hussain, H. Abdelkader, N. Abdullah, and S. Kmaruddin, “Review on micro-encapsulation with Chitosan for pharmaceuticals applications,” MOJ Curr. Res. Rev., vol. 1, no. 2, pp. 77–84, 2018, doi: 10.15406/mojcrr.2018.01.00013. [18] M. O. Eraso and H. Aníbal, “Use of Starches and Milk Proteins in Microencapsulation,” Int. J. Veg. Sci., vol. 20, no. 4, pp. 289–304, 2014, doi: 10.1080/19315260.2013.803181. [19] D. Y. Kim, D. Y. Kwon, J. S. Kwon, J. H. Kim, B. H. Min, and M. S. Kim, “Stimuli-responsive injectable in situ-forming hydrogels for regenerative medicines,” Polym. Rev., vol. 55, no. 3, pp. 407–452, 2015, doi: 10.1080/15583724.2014.983244. [20] R. Kurniawan and D. Rahmat, “Mikroenkapsulasi Controlled Release Lansoprazol dengan Kombinasi Hydroxy Propyl Methyl Cellulose Phthalate dan Natrium Alginat secara Gelasi Ionotropik ( Microencapsulation of Controlled Release Lansoprazol by The Combination of Hydroxy Propyl Methyl Cell,” J. Ilmu Kefarmasian Indones., vol. 14, no. 1, pp. 86–92, 2016. [21] M. Jelvehgari, M. R. Siahi-Shadbad, S. Azarmi, G. P. Martin, and A. Nokhodchi, “The microsponge delivery system of benzoyl peroxide: Preparation, characterization and release studies,” Int. J. Pharm., vol. 308, no. 1–2, pp. 124–132, 2006, doi: 10.1016/j.ijpharm.2005.11.001. [22] C. C. Koga, S. Y. Lee, and Y. Lee, “Consumer Acceptance of Bars and Gummies with Unencapsulated and Encapsulated Resveratrol,” J. Food Sci., vol. 81, no. 5, pp. S1222–S1229, 2016, doi: 10.1111/1750-3841.13274. [23] A. G. Ozturk, S. S. Ozturk, B. O. Palsson, T. A. Wheatley, and J. B. Dressman, “Mechanism of release from pellets coated with an ethylcellulose-based film,” J. Control. Release, vol. 14, no. 3, pp. 203–213, 1990, doi: 10.1016/0168-3659(90)90160-U. [24] V. D. Prajapati, G. K. Jani, and J. R. Kapadia, “Current knowledge on biodegradable microspheres in drug delivery,” Expert Opin. Drug Deliv., vol. 12, no. 8, pp. 1283–1299, 2015, doi: 10.1517/17425247.2015.1015985. [25] J. Kearns and A. Turner, “An evaluation of the toxicity and bioaccumulation of bismuth in the coastal environment using three species of macroalga,” Environ. Pollut., vol. 208, pp. 435–441, 2016, doi: 10.1016/j.envpol.2015.10.011. [26] E. Sulastri, N. Ibrahim, and S. Budiarti, “Mikroenkapsulasi Likopen dari Buah Tomat dengan Metode Penguapan Pelarut,” J. Farm. Galen. (Galenika J. Pharmacy), vol. 5, no. 1, pp. 108–116, 2019, doi: 10.22487/j24428744.2019.v5.i1.12406. [27] R. H. B. Setiarto, H. D.Kusumaningrum, B. S. L. Jenie, and T. Khusniati, “Pengembangan Teknologi Mikroenkapsulasi Bakteri Probiotik dan Manfaatnya untuk Kesehatan ( TECHNOLOGY DEVELOPMENT OF PROBIOTIC BACTERIA MICROENCAPSULATION AND IT BENEFIT FOR HEALTHY … Pengembangan Teknologi Mikroenkapsulasi Bakteri Probiotik dan Manfaat,” J. Vet., vol. 19, no. 4, 2018, doi: 10.19087/jveteriner.2018.19.4.

Penulis : Faradilla Ratu Cindana, Program Magister Farmasi, Konsentrasi Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran