Peneliti Temukan Antibiotik Kelas Baru Spektrum Luas, Aktifkan Respon Imun

Majalah Farmasetika – Ilmuwan dari Wistar Institute telah menemukan kelas baru senyawa yang secara unik menggabungkan pembunuhan antibiotik langsung dari patogen bakteri yang resistan terhadap obat dengan respons imun yang cepat secara simultan untuk memerangi resistensi antimikroba (AMR). Penemuan ini dipublikasikan 23 Desember 2020 di Nature.

Ancaman global resistensi antimikroba

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) telah menyatakan AMR sebagai salah satu dari 10 besar ancaman kesehatan masyarakat global terhadap kemanusiaan.

Diperkirakan pada tahun 2050, infeksi yang kebal antibiotik dapat merenggut 10 juta nyawa setiap tahun dan menimbulkan beban kumulatif $ 100 triliun pada ekonomi global. Daftar bakteri yang menjadi kebal terhadap pengobatan dengan semua pilihan antibiotik yang tersedia semakin bertambah dan hanya sedikit obat baru yang masuk, menciptakan kebutuhan mendesak akan golongan antibiotik baru untuk mencegah krisis kesehatan masyarakat.

“Kami mengambil strategi kreatif dan bercabang ganda untuk mengembangkan molekul baru yang dapat membunuh infeksi yang sulit diobati sekaligus meningkatkan respons kekebalan tubuh alami,” kata Farokh Dotiwala, MBBS, Ph.D., asisten profesor di Vaccine & Immunotherapy Pusat dan penulis utama upaya untuk mengidentifikasi generasi baru antimikroba bernama dual-acting immuno-antibiotic (DAIAs).

Imuno antibiotik aksi ganda

Antibiotik yang ada menargetkan fungsi bakteri esensial, termasuk asam nukleat dan sintesis protein, pembangunan membran sel, dan jalur metabolisme. Namun, bakteri dapat memperoleh resistensi obat dengan memutasi target bakteri yang menjadi sasaran antibiotik, menonaktifkan obat atau memompanya keluar.

“Kami beralasan bahwa memanfaatkan sistem kekebalan untuk secara bersamaan menyerang bakteri di dua bidang yang berbeda membuat mereka sulit mengembangkan resistensi,” kata Dotiwala.

Dia dan rekannya fokus pada jalur metabolisme yang penting untuk sebagian besar bakteri tetapi tidak ada pada manusia, menjadikannya target ideal untuk pengembangan antibiotik. Jalur ini, yang disebut jalur metil-D-eritritol fosfat (MEP) atau jalur non-mevalonat, bertanggung jawab untuk biosintesis isoprenoid – molekul yang dibutuhkan untuk kelangsungan hidup sel di sebagian besar bakteri patogen.

Laboratorium menargetkan enzim IspH, enzim esensial dalam biosintesis isoprenoid, sebagai cara untuk memblokir jalur ini dan membunuh mikroba. Mengingat keberadaan IspH yang luas di dunia bakteri, pendekatan ini dapat menargetkan berbagai jenis bakteri.

Pemodelan komputer

Para peneliti menggunakan pemodelan komputer untuk menyaring beberapa juta senyawa yang tersedia secara komersial untuk kemampuan mereka mengikat dengan enzim, dan memilih yang paling kuat yang menghambat fungsi IspH sebagai titik awal untuk penemuan obat.

Karena penghambat IspH yang tersedia sebelumnya tidak dapat menembus dinding sel bakteri, Dotiwala bekerja sama dengan ahli kimia obat Wistar Joseph Salvino, Ph.D., profesor di The Wistar Institute Cancer Center dan rekan penulis senior dalam penelitian tersebut, untuk mengidentifikasi dan mensintesis novel IspH molekul penghambat yang bisa masuk ke dalam bakteri.

Tim mendemonstrasikan bahwa penghambat IspH menstimulasi sistem kekebalan dengan aktivitas dan spesifisitas membunuh bakteri yang lebih kuat daripada antibiotik terbaik di kelasnya saat diuji secara in vitro pada isolat klinis dari bakteri yang kebal antibiotik, termasuk berbagai gram negatif dan gram patogen. bakteri positif. Dalam model praklinis dari infeksi bakteri gram negatif, efek bakterisidal dari penghambat IspH mengungguli antibiotik panci tradisional. Semua senyawa yang diuji terbukti tidak beracun bagi sel manusia.

“Aktivasi kekebalan merupakan serangan baris kedua dari strategi DAIA,” kata Kumar Singh, Ph.D., rekan postdoctoral lab Dotiwala dan penulis pertama studi tersebut.
“Kami yakin strategi DAIA yang inovatif ini dapat menjadi tonggak potensial dalam perang dunia melawan AMR, menciptakan sinergi antara kemampuan membunuh langsung antibiotik dan kekuatan alami sistem kekebalan,” kata Dotiwala.

Rekan penulis: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R.Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram , dan Meenhard Herlyn dari Wistar; dan Maxim Totrov dari Molsoft LLC.

Pekerjaan didukung oleh: Yayasan G. Harold dan Leila Y. Mathers, dana dari Program Commonwealth Universal Research Enhancement (CURE) dan Dana Penemuan Sains Wistar; Pew Charitable Trusts mendukung Farokh Dotiwala dengan hibah perekrutan Wistar Institute; Dukungan tambahan diberikan oleh Adelson Medical Research Foundation dan Departemen Pertahanan.

Dukungan untuk fasilitas The Wistar Institute diberikan oleh Hibah Dukungan Pusat Kanker P30 CA010815 dan hibah instrumen National Institutes of Health S10 OD023586.

Sumber :

The Wistar Institute. “New class of antibiotics active against a wide range of bacteria: Dual-acting immuno-antibiotics block an essential pathway in bacteria and activate the adaptive immune response.” ScienceDaily. ScienceDaily, 23 December 2020. <www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201223125759.htm>.