Fotivda, Obat Baru untuk Terapi Kanker Ginjal

Majalah Farmasetika – Kanker ginjal merupakan kanker yang paling umum pada peringkat 12 di dunia. Kanker ini dapat ditangani dengan beberapa metode seperti; pengangkatan kanker (nefrektomi), terapi radiasi, kemoterapi, imunoterapi, terapi bertarget.

Sorafenib, sunitinib, pazopanib dan cabozantinib, serta antibodi seperti bevacizumab merupakan lini pertama namun penghambatan spektrum kinase luas dan banyaknya efek samping yang tidak diinginkan menyebabkan perlunya pengembangan terapi untuk RCC lebih selektif dan meminimalkan efek samping yang diberikan.

Pada artikel ini membahas terkait pengembangan obat fotivda yang memiliki senyawa aktif tivozanib yang digunakan sebagai agen terapi RCC.

Prevalensi kanker ginjal

Menurut sumber World Cancer Research Fund International, kanker ginjal merupakan kanker yang paling umum kedua belas di dunia dengan tingkat insiden mencapai 3-6% dari semua kategori jenis kanker.

Pada tahun 2018 sebanyak 403,262 populasi yang didiagnosis menderita penyakit kanker ginjal dan diduga kanker terjadi penambahan penderita kanker ginjal dalam setiap tahunnya sebesar 2%, dimana pasien yang meninggal akibat kanker ginjal mencapai 100.000 kasus per tahun. Kanker ginjal sering ditemui pada kalangan orang dewasa, namun insiden tertinggi terjadi pada usia 50 hingga 70 tahun. Kanker ginjal ini juga sering diderita pada laki-laki dibandingkan wanita, perbandingan ini juga ditunjukkan sebesar 2:1^[1,2].

Penyebab kanker ginjal

Renal Cell Carsinoma yang disingkat dengan RCC dan sering disebut sebagai hypernephroma, Renal Adeno Carcinoma, Tubular Carcinoma, Alveolar Carcinoma merupakan keganasan sel yang terjadi pada parenkim ginjal. Tumor ini berasal dari epitel pelapis tubulus proksimal korteks ginjal.

Kanker ini disebabkan oleh sel-sel ginjal yang mengganas namun tidak diketahui secara pasti faktor-faktornya. Namun, penelitian telah menemukan factor-faktor tertentu yang tampaknya meningkatkan risiko terjadinya kanker ginjal. Risiko terjadinya carcinoma sel ginjal meningkat sejalan dengan bertambahnya usia. Kanker ini paling sering terjadi pada usia 50-70 tahun dan pria memiliki risiko 2 kali lebih besar dibandingkan wanita. Factor risiko lainnya, yaitu akibat faktor genetik, merokok, obesitas dan hipertensi, paparan sinar radiasi, makanan dan obat.

Terapi kanker ginjal

Ada beberapa penanganan standar untuk kanker ginjal saat ini yaitu dengan cara pengangkatan kanker (nefrektomi), terapi radiasi, kemoterapi, imunoterapi, terapi bertarget.

Perawatan untuk kanker sel ginjal dapat menyebabkan efek samping yang beragam. Pasien mungkin akan mempertimbangkan untuk melakukan perawatan yang akan dilakukan. Sebagai contoh penanganan kanker ginjal dengan kemoterapi mungkin akan memberikan banyak efek samping yang tidak diinginkan pasien akibat kurang selektivitasnya dari obat tersebut sehingga masih diperlukan pengembangan yang lebih baik lagi sebagai terapi kanker ginjal dengen efektivitas yang tinggi namun dengan efek samping yang rendah.

Kemajuan terbaru dalam pemahaman mekanisme patofisiologi yang mendasari RCC telah memfasilitasi pengembangan terapi yang menargetkan jalur pensinyalan, khususnya, penghambatan selektif faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), merevolusi pengobatan untuk penyakit ini^[3,4]. Penghambat tirosin kinase molekul kecil (TKI) termasuk sorafenib, sunitinib, pazopanib dan cabozantinib, serta antibodi seperti bevacizumab (dalam kombinasi dengan interferon alfa), biasanya digunakan untuk pengobatan lini pertama dan lanjutan RCC^[5-7]. Namun, sorafenib, sunitinib dan pazopanib, khususnya, menunjukkan keterbatasan, termasuk aktivitas penghambatan spektrum kinase luas dan efek samping, seperti kelelahan, diare, ruam kulit, reaksi kulit tangan-kaki, myelosuppression, toksisitas hati dan transaminitis^[8-12]. Namun karena masih banyaknya efek samping yang tidak diinginkan maka diperlukan pengembangan obat baru untuk meminimalkan efek samping.

Mengenal Fotvida

Fotivda merupakan sediaan oral yang diakui FDA pada tahun 2021. Fotivda memiliki kandungan senyawa aktif yaitu tivozanib sebagai terapi untuk renal cell carcinoma atau kanker ginjal. Fotivda sebagai inhibitor kinase yang diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan karsinoma sel ginjal lanjut yang kambuh atau refrakter setelah dua atau lebih terapi sistemik sebelumnya^[13].

Tes kinase seluler in vitro menunjukkan bahwa tivozanib menghambat fosforilasi reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR) -1, VEGFR-2 dan VEGFR-3 dan menghambat kinase lain termasuk c-kit dan PDGFR β pada konsentrasi yang relevan secara klinis. Dalam model tumor xenograft pada tikus dan tikus, tivozanib menghambat angiogenesis, permeabilitas vaskular, dan pertumbuhan tumor dari berbagai jenis sel tumor termasuk karsinoma sel ginjal manusia^[14].

Waktu paruh (t 1/2) dari tivozanib kira-kira 4 hari, memungkinkan dosis minimal sekali sehari pada 1,5 mg untuk mempertahankan konsentrasi serum yang efektif^[15,16].FDA merekomendasikan pemberian dosis untuk terapi ialah sebesar 1,34 mg sekali sehari selama 21 hari pengobatan diikuti dengan 7 hari libur pengobatan (siklus 28 hari). Untuk pasien dengan gangguan hati sedang, kurangi dosis menjadi 0,89 mg selama 21 hari pengobatan diikuti dengan 7 hari libur pengobatan (siklus 28 hari) (FDA, 2021).

Efek samping yang paling umum ( ≥ 20%)dari pemberian Fotivda ialah kelelahan, hipertensi, diare, penurunan nafsu makan, mual, disfonia, hipotiroidisme, batuk, dan stomatitis^[13,17].

Pada pengujian toksisitas dinyatakan bahwa tivozanib tidak mutagenik dalam uji mutasi balik bakteri (Ames) dan tidak klastogenik dalam uji sitogenetik in vitro pada sel ovarium hamster cina atau uji mikronukleus sumsum tulang tikus in vivo (FDA, 2021)

Kesimpulan

Dari data diatas dapat disimpulkan bahwa, Fotivda merupakan obat yang secara efektif mampu digunakan sebagai terapi renal cell carcinoma. Obat ini juga dinyatakan aman karena telah melalui pengujian keamanan baik secara klinis maupun praklinis. Fotivda sangat dibutuhkan, mengingat prevalensi kasus kanker renal yang tidak sedikit, sehingga diharapkan dapat mengurangi jumlah kematian pasien yang disebabkan oleh kanker ini.

Referensi

[1] American Cancer Society. Cancer facts and figures 2018. Atlanta, GA:American Cancer Society; 2017. https://www.cancer.gov/types/kidney/hp/kidney-treatment-pdq. [Accessed 16 January 2018]. [2] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines for kidney cancer, version 2.2018. Fort Washington, PA: NCCN; 2018. https://www.nccn.org/professional/physician_gls/PDF/kidney. [Diakses 4Juni 2021]. [3] Cohen RB, Oudard S. Antiangiogenic therapy for advanced renal cell carcinoma: management of treatment-related toxicities. Invest New Drugs 2012;30:2066e79. [4] Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Optimal management of metastatic renal cell carcinoma:current status. Drugs 2013;73: 427e38.Cabometyx (cabozantinib) [Prescribing Information]. San Francisco, CA: Exelixis Inc.; 2017. [5] Mihaly Z, Sztupinszki Z, Surowiak P, Gyorffy B. A comprehensive overview of targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma. Curr Cancer Drug Targets 2012;12:857e72. [6] Sun M, Shariat SF, Trinh Q-D, Meskawi M, Bianchi M, Hansen J, et al. An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma. Ther Adv Urol 2013;5:121e8. [7] Sun M, Shariat SF, Trinh Q-D, Meskawi M, Bianchi M, Hansen J, et al. An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma. Ther Adv Urol 2013;5:121e8. [8] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125e34. [9] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115e24. [10] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584e90. [11] Mendel DB, Laird AD, Xin X, Louie SG, Christensen JG, Li G, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res 2013;9:327e37. [12] Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004;64:7099e109. [13] Molina, A. M., Hutson, T. E., Nosov, D., Tomczak, P., Lipatov, O., Sternberg, C. N., … Eisen, T. (2018). Efficacy of tivozanib treatment after sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma: crossover of a phase 3 study. European Journal of Cancer, 94, 87–94. doi:10.1016/j.ejca.2018.02.009 [14] Nakamura K, Taguchi E, Miura T, Yamamoto A, Takahashi K, Bichat F, et al. KRN951, a highly potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, has antitumor activities and affects functional vascular properties. Cancer Res 2006;66:9134e42. [15] Eskens FA, de Jonge MJ, Bhargava P, Isoe T, Cotreau MM, Esteves B, et al. Biologic and clinical activity of tivozanib (AV-951, KRN-951), a selective inhibitor of VEGF receptor-1, -2, and-3 tyrosine kinases, in a 4-week-on, 2-week-off schedule in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2011;17:7156e63. [16] Cotreau M, King T, Massmanian L, Strahs A, Slichenmyer Vargo D. The effect of food on the pharmacokinetics of tivozanib. Cancer Res 2012;72(8 suppl). Abstract 752. [17] Rini, B. I., Pal, S. K., Escudier, B. J., Atkins, M. B., Hutson, T. E., Porta, C., … McDermott, D. F. (2019). Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study. The Lancet Oncology. doi:10.1016/s1470-2045(19)30735-1 [18] FDA. 2021. Highlight of Prediscribing Information : FOTIVDA. FDA