Casimersen, Harapan Baru Terapi Duchenne Muscular Dystrophy

Majalah Farmasetika – Duchenne muscular dystrophy (DMD) adalah salah satu bentuk distrofi otot pada anak-anak. DMD disebabkan oleh adanya mutasi pada gen yang berperan dalam memproduksi distrofin. Distrofin adalah protein yang berperan membentuk dan mempertahankan otot yang sehat.

Mutasi tersebut menyebabkan tidak diproduksinya distrofin sehingga sel otot yang kekurangan distrofin akan menjadi rapuh dan rusak, kemudian dapat berkembang DMD. Gen yang bermutasi pada penyakit DMD terletak pada kromosom X sehingga umumnya menyerang laki-laki, sementara wanita sebagai pembawa. Secara global, prevalensi DMD mencapai 1 dari 5000 bayi laki-laki dan sebanyak 20.000 anak setiap tahun didiagnosa mengidap DMD.

DMD dapat berdampak pada banyak bagian tubuh seperti otot rangka, otot jantung, dan otot paru-paru. DMD dapat menyebabkan disabilitas, disfungsi kardiak, gangguan pernapasan, bahkan kematian. Gejala DMD mulai muncul pada usia 3-5 tahun, dimana biasanya pada usia 4 tahun terlihat adanya lemah otot proksimal. Gejala lain seperti sulit bangun dan tidak bisa berjalan muncul pada usia 7-9 tahun dan 13 tahun. Selain itu dapat terjadi gejala lain seperti skoliosis, mudah lelah, sering jatuh, kardiomiopati, sulit bernapas, lambat belajar, gangguan kognitif, serta retardasi mental. Kematian dapat terjadi karena gangguan jantung dan pernapasan.

Amondys 45

Injeksi Amondys 45 (casimersen) digunakan untuk pengobatan Duchenne muscular dystrophy (DMD) pada pasien yang terkonfirmasi memiliki mutasi gen DMD yang dapat menerima ekson 45 skipping (Exon adalah bagian dari DNA yang memberikan informasi untuk membuat protein dalam genom seseorang). FDA menyetujui Amondys 45 berdasarkan peningkatan produksi distrofin (protein yang membantu menjaga sel-sel otot tetap utuh) di otot rangka yang diamati pada pasien yang diobati dengan terapi tersebut. Hal ini merupakan pengobatan bertarget pertama yang disetujui FDA untuk pasien dengan jenis mutasi ini. Sekitar 8% pasien dengan DMD memiliki mutasi yang dapat diterima oleh ekson 45 skipping. Dosis yang direkomendasikan adalah 30 mg/kg, diberikan satu kali dalam seminggu sebagai infus intravena 35 sampai 60 menit melalui filter 0.2 mikron.
Efek samping yang paling umum diamati pada pasien DMD yang diobati dengan Amondys 45 adalah infeksi saluran pernapasan atas, batuk, demam, sakit kepala, nyeri sendi dan nyeri tenggorokan. Fungsi ginjal harus dipantau pada pasien yang memakai Amondys 45. Berdasarkan studi nonklinis, diamati adanya potensi glomerulonefritis yang bisa berakibat fatal.
Dilakukan studi double-blind, terkontrol plasebo di mana 43 pasien diacak dengan perbandingan 2:1 untuk Amondys 45 (30 mg/kg) intravena dan plasebo. Semua pasien adalah laki-laki, berusia antara 7 dan 20 tahun, dan memiliki mutasi gen DMD yang dikonfirmasi secara genetik terdapat perbedaan pada ekson 45.
Dalam studi tersebut, pasien yang menerima Amondys 45 menunjukkan peningkatan kadar protein distrofin secara signifikan dari awal hingga minggu ke 48 pengobatan dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo.
FDA telah menyimpulkan bahwa data ini dapat digunakan untuk memprediksi manfaat klinis pada pasien dengan DMD yang memiliki mutasi dikonfirmasi dari gen distrofin untuk ekson 45. Manfaat klinis obat, termasuk peningkatan fungsi motorik masih belum ditetapkan.

Drug Delivery Amondys 45

Amondys 45 merupakan cairan bening hingga sedikit buram yang tersedia dalam vial dosis tunggal sebagai larutan pekat bebas dari bahan pengawet dan memerlukan pengenceran sebelum pemberian secara intravena. Amondys 45 tidak boleh dicampur dengan obat lain dan pada saat infus, tidak boleh ada obat lain yang masuk bersamaan ke akses intravena yang sama dengan Amondys 45.
Setiap mililiter Amondys 45 mengandung 50 mg casimersen, 0,2 mg kalium fosfat monobasa, 0,2 mg kalium klorida, 8 mg natrium klorida, 1,14 mg natrium fosfat dibasa, anhidrat, dalam air untuk injeksi. Untuk penyesuaian pH, Amondys 45 mungkin mengandung HCl atau NaOH
Amondys 45 (casimersen) merupakan oligonukleotida antisense dari subkelas fosforodiamidat morpholino oligomer (PMO). PMO berikatan dengan ekson 45 dari distrofin pra-mRNA, mengakibatkan ekson ini dikeluarkan selama pemrosesan mRNA. Skipping ekson 45 dimaksudkan untuk menghasilkan produksi protein distrofin yang terpotong secara internal.

ADME Amondys 45

• Penyerapan :

Waktu plasma puncak: Dicapai pada akhir infus
Akumulasi: Tidak diamati dalam plasma setelah dosis sekali seminggu

• Distribusi :

Vd : 367 mL/kg

• Metabolisme :

Secara metabolik stabil dalam inkubasi mikrosomal hati manusia serta tidak terdapat metabolit yang terdeteksi dalam plasma atau urin

• Eliminasi :

Klirens: 180 mL/jam/kg
Waktu paruh: 3,5 jam
Ekskresi: Urine (>90% tidak berubah); kotoran (diabaikan)

Potensi di Indonesia

Data prevalensi DMD di Indonesia masih cukup terbatas. Namun pada suatu penelitian tahun 2017 yang dilakukan di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM), dari 179 pasien yang dirujuk untuk pemeriksaan elektromiografi, 130 diantaranya memenuhi kritetria diagnostik untuk penyakit neuromuskular. Dari angka tersebut diketahui 16 diantaranya (12,3%) menderita DMD. Pada penelitian tersebut DMD memiliki angka kejadian yang paling tinggi diantara angka kejadian kelainan otot lainnya.
Sampai saat ini terapi DMD yang diberikan kepada pasien di Indonesia adalah glukokortikoid dan terapi Gen. Terapi glukokortikoid belum dapat dikatakan efektif dalam menghambat pelumpuhan otot pada pasien DMD. Sementara itu, terapi gen masih sulit dilakukan karena adanya keterbatasan pada fasilitas kesehatan, dimana tidak semua fasilitas kesehatan dapat melakukan diagnosis genetik DMD dan memberikan terapi Gen. Adanya Amondys sebagai obat baru yang disetujui oleh FDA sebagai terapi DMD dapat menjadi harapan untuk penanganan DMD di Indonesia. Kedepannya obat ini mungkin dapat dijadikan alternatif pengobatan yang efektif dalam menangani DMD.

Daftar Pustaka

Dewi, M. M., Widodo, D. P., Amardiyanto, R., Sinaga, N., dan Hidayah, N. 2018. Prevalensi, Spektrum Klinis dan Gambaran Neurofisiologi Kasus Neuromuskular. Sari Pediatri. 20 (4): 214-220.
FDA. 2021. Amondys 45 (Casimersen) Label. Tersedia di https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213026lbl.pdf&ved=2ahUKEwidiMvW47TzAhW07HMBHd2VDuQQFnoECCgQAQ&usg=AOvVaw1ufucINnVKiTbnPl_uZ1pE [Diakses pada 6 Oktober 2021]
FDA. 2021. FDA Approves Targeted Treatment for Rare Duchenne Muscular Dystrophy Mutation. Tersedia di https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-targeted-treatment-rare-duchenne-muscular-dystrophy-mutation-0 [Diakses pada 6 Oktober 2021]
Machfoed, M. H., Besin, V., Basuki, Mudjiani, dan Lasmono, S. F. 2017. Duchenne muscular dystrophy: overview and future challenges. Aktualn Neurol. Vol 17(3).
Muscular Dystrophy Association. 2019. Duchenne Muscular Dystrophy. Tersedia online di Duchenne Muscular Dystrophy Fact Sheet (mda.org). [Diakses pada 6 Oktober 2021].
Medscape. 2021. Casimersen (Rx). Tersedia online di https://reference.medscape.com/drug/amondys-45-casimersen-4000136#10 [Diakses 14 Oktober 2021]