Senyawa Konjugat 5-BOTP Potensial Sebagai Kit Radioteragnostik Kanker

Majalah Farmasetika -Kanker merupakan salah satu penyakit tidak menular yang menjadi penyumbang terbesar kematian di dunia. Kanker merupakan suatu kondisi di mana sel-sel jaringan tumbuh secara tidak terkontrol. Berdasarkan data yang dicatat pada Global Burden of Cancer, pada tahun 2020 sekitar 19 juta kasus baru kanker dan hampir 10 juta kasus kematian akibat kanker terjadi di dunia. Sedangkan di Indonesia pada tahun 2020 tercatat sebanyak hampir 400 ribu kasus baru (NCI, 2015; WHO, 2020). Proses deteksi dan terapi kanker menjadi kunci penting untuk mencegah peningkatan kasus baru dan kasus kematian angka penyebab kanker. Namun, diagnosis dan terapi kanker yang ada saat ini masih memiliki banyak kekurangan seperti menyebabkan rasa sakit pada pasien, merusak organ pasien, kurang selektif dan sensitif untuk sel kanker (Smith et al., 2019).

Molecular Targeted Therapy Sebagai Inovasi Diagnosis dan Terapi Kanker

Saat ini sedang berkembang pesat inovasi diagnosis dan terapi kanker yang dikenal dengan molecular targeted therapy di mana diagnosis dan terapi kanker spesifik terhadap suatu molekul target. Molecular targeted therapy yang berkembang saat ini banyak menargetkan molekul-molekul yang menjadi penanda sel kanker. Salah satu yang banyak diteliti sebagai molekul target adalah Large Neutral Amino Acid Transporters type-1 atau LAT-1 yang berfungsi untuk menunjang pertumbuhan dan perkembangan sel kanker.

LAT-1 menjadi penanda pada sel kanker karena diekspresikan secara berlebih pada sel kanker sementara keberadaanya terbatas pada sel normal (Choi et al., 2017; Bray et al., 2018). Ketika ingin menargetkan LAT-1, diperlukan senyawa yang dapat menghambat kerja dari LAT-1. Senyawa-senyawa yang dikenal memiliki kemampuan untuk menghambat kerja dari LAT-1 adalah senyawa JPH203 dan senyawa 2-amino-2-norbornanecarboxylic acid (BCH). Kedua senyawa tersebut masih memiliki beberapa kekurangan seperti harganya yang mahal karena berupa senyawa paten, kurang selektif terhadap LAT-1, afinitasnya rendah, dan konsentrasi yang dibutuhkan untuk terapi tinggi. Hal ini menyebabkan dilakukan pencarian senyawa lain yang memiliki aktivitas untuk menghambat LAT-1 dan berdasarkan penelitian Sing et al (2019) diketahui senyawa 5-Benzyloxytryptophan (5-BOTP) memiliki aktivitas yang 4x jauh lebih baik untuk menghambat aktivitas LAT-1 dibandingkan dengan senyawa BCH.

Sediaan Radiofarmasi sebagai Kit Radioteragnostik Kanker

Sediaan radiofarmasi saat ini masih menjadi daya tarik untuk dikembangkan sebagai sediaan yang unggul. Sediaan radiofarmasi merupakan sediaan yang mengandung atom radioaktif atau yang lebih dikenal dengan istilah radionuklida. Sediaan radiofarmasi banyak diteliti untuk dimanfaatkan dalam proses diagnosis dan terapi kanker karena beberapa keuntungan yang dimilikinya seperti tidak diberikan dari luar tubuh, melainkan diberikan secara sistemik sehingga dapat langsung berinteraksi dengan molekul target.

Seiring dengan perkembangan sediaan radiofarmasi, kit radiofarmasi pun Mukai ikut berkembang. Kit radiofarmasi yang biasa dikembangkan terdiri dari tiga komponen utama, yaitu molekul pembawa (carrier molecule), agen pengkelat (bifunctional chelating agent), dan radionuklida yang menjadi komponen utama dalam sediaan radiofarmasi. Radionuklida yang ingin dipilih untuk kit radioteragnostik kanker harus mampu mengemisikan sinar gamma dan sinar beta yang dimanfaatkan untuk diagnosis serta terapi kanker.

Studi Komputasi Aktivitas dan Prediksi Sifat Farmakokinetik Serta Toksisitas 5-BOTP terhadap LAT-1

Struktur dari 5-BOTP dimodifikasi agar dapat menjadi sediaan radiofarmasi. Modifikasi struktur dilakukan dengan mengkonjugasikan 5-BOTP dengan molekul linker 6-aminohexanoic acid (6-AHA) dan senyawa pengkelat. Senyawa pengkelat dibutuhkan untuk mengikat logam yang tidak bisa diikat langsung oleh 5-BOTP. Terdapat enam jenis senyawa pengkelat yang digunakan, yaitu CTPA, DOTA, H2CB-DO2A, H2CB-TE2A, NOTA, dan TETA. Hasil senyawa yang telah dimodifikasi kemudian dianalisis interaksinya dengan protein LAT-1 dengan menggunakan metode simulasi penambatan molekuler pada perangkat lunak AutoDock Tools.

Dari hasil simulasi penambatan molekuler menunjukkan senyawa konjugat 5-BOTP dengan pengkelat HCB-DO2A memiliki interaksi yang paling baik dengan energi ikatan rendah (∆G -5,3 kkal/mol) dan konstanta inhibisi yang rendah (kI = 59.05uM). Selain itu, senyawa konjugat 5-BOTP dengan pengkelat H2CB-DO2A mampu berinteraksi dengan asam amino yang berperan penting dalam aktivitas LAT-1 sehingga mampu menghambat kerja LAT-1 dengan lebih baik.

Selain dilakukan studi komputasi untuk mengetahui interaksi antara molekul target (LAT-1) dengan senyawa konjugat, dilakukan juga studi prediksi sifat farmakokinetik dan toksisitas senyawa konjugat 5-BOTP. Prediksi sifat farmakokinetik terdiri dari prediksi profil absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Prediksi sifat farmakokinetik dan toksisitas dilakukan dengan memanfaatkan situs vNN-ADMET dan pre-ADMET.

Prediksi sifat farmakokinetik dan toksisitas menggunakan beberapa parameter, seperti Human Intestinal Absorption (HIA) untuk absorpsi, Plasma-Protein Binding dan Brain-Blood Barrier untuk distribusi, Human Liposom Microsome dan CYP inhibitors untuk metabolisme, serta Drug Induced Liver Injury dan kardiotoksisitas untuk prediksi profil toksisitas. Hasil prediksi sifat farmakokinetik dan toksisitas dari senyawa konjugat 5-BOTP menunjukkan hasil yang baik berdasarkan seluruh parameternya sehingga diprediksi aman jika dikonsumsi oleh manusia.

Berdasarkan studi komputasi yang dilakukan, menunjukkan senyawa konjugat 5-BOTP dengan pengkelat H2CB-DO2A memberikan hasil yang terbaik untuk dijadikan kandidat radioteragnostik kanker yang kemudian dapat diteliti lebih lanjut melalui pengujian secara in vitro dan in vivo sebelum kemudian dikembangkan dan disintesis untuk diproduksi.

Referensi :

Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A. and Jemal, A. 2018. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians Vol. 68(6): 394–424.

Choi, D. W., Kim, D. K., Kanai, Y. 2017. JPH203, A Selective L-Type Amino Acid Transporter 1 Inhibitor, Induces Mitochondria-Dependent Apoptosis In Saos-2 Human Osteosarcoma Cells. Korean Journal of Physiology and Pharmacology. Vol. 21(6): 599–607 National Cancer Institute, 2015. What Is Cancer? Tersedia online di: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer. [Diakses tanggal 09 September 2021].

Singh N, Scalise M, Galluccio M, Wieder M, Seidel T, Langer T, Indiveri C, Ecker GF. 2018. Discovery of Potent Inhibitors for the Large Neutral Amino Acid Transporter 1 (LAT-1) by Structure-Based Methods. Int J Mol Sci, 20(1):27.

Smith, R. A., Andrews, K. S., Brooks, D., Fedewa, S. A., Manassaram‐Baptiste, D.,
Saslow, D. and Wender, R. C. 2019. Cancer screening in the United States,
2019: A review of current American Cancer Society guidelines and current
issues in cancer screening. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 69(3), pp.
184–210. doi: 10.3322/caac.21557

WHO, 2021. Cancer. [Online] Tersedia online di: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf [Diakses tanggal 09 September 2021].

Wong C, Siah K,  Lo AW. 2019. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics, 20(2): 273-286.

itulis oleh : Angela Alysia Elaine, Faisal Maulana Ibrahim, dan Bernap Dwi Putra Sitinjak