Fosdenopterin, Obat Baru Defisiensi Kofaktor Molibdenum Tipe A

Majalah Farmasetika – Defisiensi kofaktor molibdenum merupakan suatu masalah medis berupa gangguan metabolisme resesif autosomal pada bayi yang ditandai dengan disfungsi otak (ensefalopati) karena terjadi kerusakan pada jaringan otak (atropi) yang akan memburuk seiring berjalannya waktu.

Biasanya, bayi yang mengalami defisiensi ko factor molibdenum lahir dengan kondisi yang terlihat normal, akan tetapi dalam jangka waktu beberapa hari biasanya akan mengalami sulit makan dan kejang yang tidak dapat diatasi meskipun sudah diobati dan keterbelakangan psikomotor yang parah.

Selain gejala di sulit makan dan kejang, masalah medis ini juga ditandai dengan ukuran kepala yang kecil (mikrosefali), fitur wajah “kasar”, tidak bisa duduk tanpa bantuan, tidak bisa berbicara dan terkadang mudah terkejut yang berlebihan (hyperekplexia) pada rangsangan seperti suara keras.

Masalah medis ini ditandai dengan penurunan asam urat serum dan peningkatan kadar sulfit urin. Penurunan dan peningkatan kedua senyawa tersebut terjadi karena terjadi defisiensi enzimatik antara xanthine dehydrogenase dan sulfit oksidase yang menggunakan molibdenum sebagai kofaktor (Medlineplus, 2021; Reiss et al., 2011).

Defisiensi kofaktor molibdenum dibagi menjadi beberapa tipe, yaitu tipe A, B, dan C. Defisiensi kofaktor molibdenum merupakan masalah medis langka, kejadian ini diperkirakan terjadi pada 1 dari 100.000 hingga 200.000 bayi baru lahir di seluruh dunia.

Terdapat lebih dari dari 100 kasus yang telah dilaporkan dalam literatur medis. Akan tetapi sayangnya masalah medis ini masih kurang terdiagnosis dengan baik sehingga kemungkinan masih banyak kasus yang belum terlaporkan (Medlineplus, 2021).

Studi lain melaporkan bahwa dari 82 anak yang menderita defisiensi kofaktor molibdenum , 70% tidak memiliki tipe kategori karena tidak diketahui dasar molekulnya, 15% mengalami defisiensi kofaktor molibdenum tipe A, MOCODA, 10% mengalami defisiensi kofaktor molibdenum tipe B, dan 6% mengalami defisiensi kofaktor molibdenum tipe C. Dan persentase berdasarkan jenis kelamin adalah 42% perempuan, dan 13% tidak diketahui jenis kelaminnya (Mechler et al., 2015)

Patofisiologi

Penyakit ini terjadi karena toksisitas dari sulfit. Perubahan ditandai dengan adanya kerusakan saraf yang parah dimana terjadi kehilangan astrogliosis. Pelebaran sulkus, mengecilnya volume otak dan perubahan kistik pada materi putih terjadi dilihat dari neuroimaging pada pasien MOCOD. Sulfit dan Radikal.

Sulfit beracun bagi neuron dan merusak asam nukleat, yg dapat merusak fungsi mitokondria. Terdapat juga sebuah studio yg menjelaskan bahwa dalam MOCOD ditemukan akumulasi sulfur yang tidak normal dan magnesium dalam neuron. Dipostulatkan bahwa senyawa yang mengandung belerang yang terbentuk sebagai hasil MOCOD menyebabkan cedera saraf eksitotoksik dengan adanya kelebihan magnesium (Salman et al., 2021)

Penanganan Umum

Tidak ada pengobatan yang pasti untuk MoCD Tipe A. Strategi manajemen yang digunakan saat ini adalah simtomatik (dimaksudkan untuk mengobati gejala) dan bertujuan untuk memberikan bantuan dari manifestasi klinis MoCD Tipe A serta memberikan perawatan paliatif.

Pasien dengan MoCD Tipe A tidak dapat menghasilkan cPMP, sehingga untuk manajemen terapi yang diberikan dimaksudkan untuk menggantikan cPMP yang hilang. Obat baru nulibry dalam bentuk sediaan intravena dapat berperan dalam menggantikan cPMP. kelainan metabolisme pada MoCD Tipe A dapat dikoreksi dengan pemberian cPMP sintetik, yang menghasilkan pemulihan aktivitas enzimatik.

(Schwahn, 2013).

Nulibry (fosdenopterin)

Pasien dengan Defisiensi Kofaktor Molibdenum Tipe A tidak dapat menghasilkan zat yang dikenal sebagai siklik piranopterin monofosfat (cPMP). Pada MoCD tipe A, kelainan tersebut dihasilkan dari mutasi pada gen MOCS1 yang menyebabkan defisiensi produksi MOCS1A/B,7 protein yang bertanggung jawab untuk langkah pertama dalam sintesis kofaktor molibdenum: konversi guanosin trifosfat menjadi piranopterin monofosfat siklik (cPMP).

Nulibry (fosdenopterin) adalah obat intravena dalam bentuk eksogen cPMP, menggantikan produksi endogen dan memungkinkan sintesis kofaktor molibdenum untuk dilanjutkan. Fosdenopterin hidrobromida sebagai dihidrat adalah padatan kristal. Rumus molekulnya adalah C10H14N5O8P • HBr • 2H2O dan berat molekulnya adalah 480,16 (FDA, 2021).

NULIBRY dapat membuat pasien terlalu sensitif terhadap sinar matahari. Pasien yang diobati dengan NULIBRY disarankan untuk menghindari atau meminimalkan paparan pasien terhadap sinar matahari dan sinar UV buatan dan mengambil tindakan pencegahan saat terkena sinar matahari, termasuk mengenakan pakaian pelindung dan kacamata hitam, dan menggunakan tabir surya spektrum luas dengan SPF tinggi pada pasien usia 6 bulan ke atas (DrugBank, 2021).

Pemberian, Dosis Dan Efek Samping Nulibry

Nulibry diberikan secara intravena dengan kecepatan 1,5 mL/menit. Dosis Nulibry terbagi menjadi 3, yaitu dosis untuk anak di bawah 1 tahun dan dosis untuk anak 1 tahun atau lebih. Dosis Nulibry untuk anak di bawah 1 tahun dapat dilihat pada tabel berikut:

Sedangkan untuk anak 1 tahun atau lebih dapat diberikan Nulibry dengan dosis 0,9 mg/kg sebagai infus intravena sehari sekali. Apabila dosis Nulibry terlewat, segera berikan dosis yang terlewat dan pemberian dosis berikutnya dilakukan 6 jam setelah pemberian dosis terlewat.

Efek samping yang dapat timbul antara lain komplikasi catheter-related, demam, infeksi virus, pneumonia, otitis media, muntah, batuk, ISPA dan ISPB, diare, gastroenteritis, sakit perut, anemia, dan seizure.

(RxList, 2021).

Farmakodinamik Nulibry

Nulibry merupakan obat yang mengandung fosdenopterin. Fosdenopterin bekerja sebagai pengganti substrat perantara dalam sintesis kofaktor seperti sulfit oksidase (SOX). SOX bertanggung jawab dalam detoksifikasi asam yang mengandung sulfur seperti S-Sulfosistein (SSC). Kadar SSC dalam urin dapat digunakan sebagai penanda kemanjuran fosdenopterin. Terapi panjang menggunakan fosdenopterin telag terbukti dapat menurunkan kadar SSC dalam urin yang diubah menjadi kreatinin.

Berdasarkan penelitian yang dilakukan pada hewan, telah diidentifikasi bahwa pasien yang menerima fosdenopterin berisiko mengalami fototoksisifas, sehingga pasien menghindari atau meminimalkan paparan sinar matahari dan/atau sinar UV buatan dengan menggunakan pakaian pelindung, topi, kacamata hitam dan menggunakan tabir surya pada pasien berusia 6 bulan keatas.

(DrugBank, 2021)

Farmakokinetik Nulibry

Pada subjek dewasa yang sehat, C_max dan AUC_0-inf yang diamati setelah pemberian intravena diringkas dalam Tabel 1. Baik C_max dan AUC_0-inf tampaknya meningkat secara proporsional dengan meningkatnya dosis.

Tabel 1. Rata-rata (SD) Parameter Farmakokinetik Setelah Fosdenopterin Dosis Intravena Tunggal pada Subyek Sehat

(RxList, 2021).

Volume distribusi dari NULIBRY (fosdenopterin) adalah sekitar 300 mL/kg dengan pengikatan protein plasma berkisar antara 6 sampai 12%. Metabolisme NULIBRY (fosdenopterin) terjadi terutama melalui degradasi non-enzimatik menjadi Senyawa Z, yang merupakan produk tidak aktif secara farmakologis dari piranopterin monofosfat siklik endogen. NULIBRY (fosdenopterin) utamanya dieliminasi melalui ginjal dimana klirens melalui ginjal menyumbang sekitar 40% dari total klirens (DrugBank, 2021)

Sumber

DrugBank. 2021. Fosdenopterin. Tersedia online di https://go.drugbank.com/drugs/DB16628 [Diakses pada 15 Oktober 2021].

FDA. 2021. DA Approves First Treatment for Molybdenum Cofactor Deficiency Type A. Tersedia online di https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-molybdenum-cofactor-deficiency-type [Diakses pada 15 Oktober 2021].

Mechler, K., Mountford, W. K., Hoffmann, G. F., Ries, M. 2015. Ultra-orphan diseases: a quantitative analysis of the natural history of molybdenum cofactor deficiency. Genetics in medicine. 17(12): 965-970.

MedlinePlus. 2020. Molybdenum cofactor deficiency. Tersedia online di https://medlineplus.gov/genetics/condition/molybdenum-cofactor-deficiency/#frequency. [Diakses 16 Oktober 2021].

Reiss, J., Lenz, U., Aquaviva-Bourdain, C., Joriot-Chekaf, S., Mention-Mulliez, K., Holder-Espinasse, M. 2011. A GPHN point mutation leading to molybdenum cofactor deficiency. Clinical Genetics. Vol 80 : 598-599.

RxList. 2021. NULIBRY. Tersedia online di https://www.rxlist.com/nulibry-drug.htm#clinpharm [Diakses 16 Oktober 2021].

Salman, M. S., C. Ackerley, C. Senger, L. Becker. 2002. New Insights into the Neuropathogenesis of Molybdenum Cofactor Deficiency. The Canadian Journal Of Neurogical Sciences. 29: 91-96.

Schwahn, B. 2013. ALXN1101 in Newborns with Molybdenum Cofactor Deficiency” to “ORGN001 (formerly ALXN1101) in Neonates, Infants and Children with Molybdenum Cofactor Deficiency. Tersedia online di https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/alxn1101-in-newborns-with-molybdenum-cofactor-deficiency/ [Diakses 16 Oktober 2021].

Penulis

Ajeng Pristicha Putri, Fadila Nur Annisa, Salsa Aprilia Tangahu, Winda Meliani Putri, Destri Jauharotun Nadhipah, Nurbaria Anzannisyah M, Zahra Ganesya Citraloka.

Mahasiswa Farmasi Universitas Padjadjaran.