Odevixibat, Obat Baru Terapi Gejala Pruritus pada Penyakit Kolestatis Hati

Majalah farmasetika – Pruritus didefinisikan sebagai rasa gatal atau sensasi tidak menyenangkan yang memicu keinginan seseorang untuk menggaruk hingga dapat mempengaruhi aspek psikologis dan fisik dari kehidupan seseorang.

Penyakit sistemik tertentu telah lama diketahui dapat menyebabkan pruritus yang intensitasnya berkisar dari gangguan ringan hingga kondisi yang tidak dapat diatasi, dimana rasa gatal tersebut dapat bersifat hilang timbul atau secara terus menerus.

Pruritus umum dapat diklasifikasikan ke dalam beberapa kategori berdasarkan penyakit penyebab yang mendasarinya, antara lain pruritus ginjal, pruritus kolestatik, pruritus hematologi, pruritus endokrin, pruritus yang berhubungan dengan keganasan, dan pruritus umum idiopatik.

Pruritus dapat ditemui pada berbagai macam jenis penyakit kulit, dimana prevalensi pruritus pada populasi umum bervariasi mulai dari 8% hingga 38% di seluruh dunia. Prevalensi dan intensitas pruritus yang lebih berat juga diketahui akan meningkat seiring bertambahnya usia (Novena dan Ni Gusti, 2021).
Sensasi pruritus ditransmisikan melalui C-polymodal unmyelinated fiber dan neuron yang lebih sensitif terhadap zat pruritogenik. Aktivator saraf ini termasuk histamin, zat neuropeptida P, serotonin, bradykinin, protease (misalnya, tryptase sel mast), dan endotelin (yang merangsang pelepasan oksida nitrat).

Aktivitas saraf mendorong perekrutan sel imun, termasuk sel mast dan sel T CD4+. Sel-sel ini melepaskan mediator yang mengaktifkan reseptor serumpun pada neuron sensorik untuk melepaskan neuropeptida yang berkontribusi pada siklus gatal.

Rasa gatal berkaitan dengan G protein-coupled receptors (GPCRs) dan reseptor sitokin pada neuron sensorik dari kulit ke sumsum tulang belakang yang dikategorikan sebagai neuron NP1, NP2, dan NP3.

Beberapa reseptor diekspresikan di semua neuron NP1–3, sedangkan MrgprA3 (penanda spesifik gatal) hanya ada pada populasi NP2. Peptida natriuretik Nppb bekerja pada reseptornya NPR1 untuk menghubungkan transmisi antara ganglion akar dorsal (DRG) dan neuron tulang belakang. Impuls diteruskan dari aferen perifer ke badan sel di akar dorsal atau ganglion trigeminal serta bersinaps dengan neuron tingkat kedua di sumsum tulang belakang.

Talamus kemudian membantu dalam interpretasi pesan yang mengkodekan rasa gatal.
Reseptor histamin (H4) memediasi peradangan pruritus. Berbagai interleukin dan kemokin berperan dalam pruritus dermatitis atopik. IL-4 dan IL-13, serta kemokin TH2 CCL17, CCL22, dan CCL26 memainkan peran penting dalam perkembangan peradangan dermatitis atopik. IL-33 menginduksi IL-31 sehingga memicu pruritus dan keinginan menggaruk. IL-31 mendorong pertumbuhan, pemanjangan, dan percabangan saraf sensorik pada dermatitis atopik.
Inhibisi kompleks dan rangsang aktivitas interneuron memodulasi sinyal yang akan diproyeksikan ke otak. Peptida pelepas gastrin (GRP) dan Reseptor GRP (GRPR) merupakan setiap kunci untuk merangsang gatal di sumsum tulang belakang. Penghambatan dasar heliks loop helix 5 interneuron (B5-I) dan interneuron somatostatin (SOM) memiliki fungsi penghambatan. Hilangnya hambatan baik oleh penipisan neuronal interneuron B5-I maupun penghambatan neurotransmitter GABA, glisin, atau dinorfin menghasilkan rasa gatal yang semakin parah. Pola ini kemungkinan besar terjadi pada kondisi gatal kronis (Medscape, 2021; Cevikbas dan Lerner, 2020).

Pruritus dapat mempengaruhi area kecil, seperti kulit kepala, lengan atau kaki, atau seluruh tubuh yang terjadinya dapat tanpa perubahan nyata pada area kulit lainnya. Beberapa tanda dan gejala terjadinya pruritus antara lain timbulnya kemerahan, scratch marks, benjolan, bintik atau lecet, kulit kering dan pecah-pecah, bercak kasar serta bersisik (Mayoclinic, 2021).
Pruritus pada pasien kolestasis umumnya dapat diobati dengan Ursodeoxycholic acid (UDCA) sebagai pengobatan dasar berbagai penyakit kolestasis hati, dengan kolestiramin sebagai lini pertama terapi pruritus kolestatik. Selain itu terdapat terapi alternatif lain untuk pruritus seperti rifampisin, antihistamin, fibrat, naltrexone, sertraline, dan terapi yang lebih baru yaitu κ-Opioid Receptor Agonists dan Ileal Bile Acid Transporter (IBAT) Inhibitors. IBAT Inhibitor mengurangi resirkulasi enterohepatik asam empedu sehingga berpotensi sebagai terapi pruritus kolestatik. Beberapa contoh IBAT Inhibitor yaitu linerixibat, maralixibat, dan odevixibat (Patel et al., 2019; Düll dan Kremer, 2020). Pruritus merupakan gejala umum pada pasien dengan PFIC, tetapi mekanisme patofisiologinya belum sepenuhnya diketahui.

Namun, beberapa teori mengimplikasikan bahwa peningkatan kadar histamin, retensi zat antara pruritogenik dalam sintesis, dan konsentrasi garam empedu yang tinggi menyebabkan cedera pada hati dan pelepasan zat pruritogenik yang dapat menginduksi terjadinya pruritus kolestatik (Medscape, 2021).

Dari hasil studi klinik fase 3 yang mengevaluasi kemanjuran dan tolerabilitas Bylvay dalam mengurangi pruritus dan serum empedu melalui uji acak, double-blind, placebo-controlled, serta mencakup analisis gabungan dari 77 pasien menemukan bahwa pasien dengan PFIC yang diberikan Bylvay dalam 48 minggu mengalami perbaikan yang bermakna secara klinis pada level asam empedu serum dan perbaikan dari gejala pruritus dibandingkan dengan plasebo (Albireo, 2021).

Odevixibat yaitu zat aktif dari Bylvay mampu menurunkan reabsorpsi asam empedu terutama dalam bentuk garam dari ileum terminal. Namun, mekanisme lengkap senyawa obat ini dalam memperbaiki gejala pruritus belum sepenuhnya diketahui.

Mekanisme dari Odevixibat mungkin melibatkan penghambatan IBAT (Ileal Bile Acid Transporter) yang menyebabkan penurunan reuptake garam empedu (FDA, 2021).
Bylvay, atau dengan nama generik Odevixibat, merupakan obat yang biasa dipakai untuk terapi pasien umur 3 bulan ke atas untuk pasien pruritus dengan kolestasis intrahepatik familial (PFIC). Belum ada data mengenai keamanan dan efikasi pada penggunaan Bylvay di pasien umur kurang dari 3 bulan (Medscape, 2021).

Bylvay termasuk ke dalam golongan ileal bile acid transport (IBAT). Pasien dengan PFIC memiliki mutasi genetik yang menyebabkan gangguan aliran empedu, menghasilkan akumulasi sel-sel empedu pada hati disertai gatal-gatal (Drugs.com, 2021).

Bylvay dapat melewati uji klinis dan akhirnya disetujui oleh FDA menjadi salah satu alternatif dalam pengobatan pruritus kolestatik karena selama ini opsi terapi yang ada tidak dapat memenuhi parameter medis yang dibutuhkan dari pasien dengan pruritus kolestasis.

Pada 13 Oktober 2017, setelah melewati konfirmasi dan pembuktian eligibilitas skema PRIME, Bylvay terbukti dapat memenuhi kebutuhan medis yang selama ini tidak terpenuhi dalam pengobatan pasien dengan pruritus kolestasis secara adekuat.

Produk Bylvay memiliki mekanisme menginhibisi IBAT secara selektif dengan inhibitor A4250 (Odevixibat). Odevixibat diadministrasikan secara oral serta memiliki aksi lokal pada usus dengan cara memblokir reabsorpsi asam empedu dan mengurangi kadar asam empedu sistemik.

Pembuangan asam empedu melalui kolon juga meningkat dan menurunkan muatan asam empedu hati serta serum asam empedu. Odevixibat memiliki paparan sistemik minim pada rentang dosis terapeutik. Dengan menginhibisi IBAT menggunakan selektivitas dan potensi tinggi, Odevixibat memiliki potensi untuk mengurangi akumulasi asam empedu yang dihasilkan dari kolestasis, meredakan pruritus, memperbaiki fungsi hati, dan memodifikasi progres cedera hati pada pasien dengan PFIC tanpa intervensi operasi.

Hal-hal tersebut membuat Bylvay menjadi salah satu opsi yang menjanjikan untuk terapi PFIC (European Medicines Agency, 2021).
Bylvay diberikan secara oral dengan bentuk sediaan tersedia dalam kapsul dan pellet dengan kekuatan sediaan 400 dan 1200 mcg untuk kedua bentuk (Medscape, 2021).

Untuk cara pemberian obat pellet adalah dengan mencampurkan isi pellet sesuai dosis dengan sedikit makanan lunak (30 mL/2 sendok makan) seperti saus apel, oatmeal atau puree pisang (Medscape, 2021). Dosis Bylvay yang dianjurkan adalah 40 mcg/kg satu kali sehari di pagi hari diminum dengan makanan.

Jika tidak ada perbaikan pada pruritus setelah 3 bulan, dosis dapat ditingkatkan dengan peningkatan 40 mcg/kg hingga 120 mcg/kg satu kali sehari tidak melebihi dosis total harian yaitu 6 mg (Rxlist, 2021). Penyimpanan sediaan pada suhu 20-25oC (68-77oF) (Medscape, 2021).
Odevixibat adalah inhibitor reversibel dari ileal bile acid transporter (IBAT) atau transporter asam empedu ileum. Obat ini menurunkan reabsorpsi asam empedu (terutama bentuk garam) dari ileum terminal. Meskipun mekanisme lengkap odevixibat dalam terapi pruritus pada pasien progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) belum diketahui secara pasti, tetapi diperkirakan melibatkan penghambatan IBAT, yang mengakibatkan penurunan reuptake garam empedu, seperti penurunan asam empedu serum (Drugs.com, 2021).

Odevixibat yang diberikan secara oral bekerja secara lokal di usus dimana akan mengikat secara reversibel ke IBAT untuk mengurangi reuptake asam empedu ke dalam hati, meningkatkan pembersihan asam empedu melalui usus besar dan menurunkan beban asam empedu hati dan asam empedu serum.

Dengan menghambat IBAT dengan selektivitas tinggi, Odevixibat memiliki potensi untuk mengurangi akumulasi sistemik asam empedu yang dihasilkan dari kolestasis, meredakan pruritus, meningkatkan fungsi hati, dan memodifikasi perkembangan kerusakan hati di pasien dengan PFIC tanpa intervensi bedah (Europeans Medicine Agency, 2021).
Berdasarkan penelitian randomized, double-blind, placebo controlled trial yang dilakukan selama 24 minggu pada 62 pasien dengan diagnosis (PFIC) tipe 1 atau tipe 2 yaitu pasien anak berusia 6 bulan hingga 17 tahun, sebagian besar pasien (88,7%) mengalami peningkatan asam empedu serum di atas 100 mol/L pada awal dan konsentrasi asam empedu serum berkurang dari awal dalam 4-8 minggu setelah menerima Bylvay 40 mcg/kg atau 120 mcg/kg sekali sehari dengan makanan di pagi hari, konsentrasi Odevixibat yang terukur berkisar antara 0,06 hingga 0,72 ng/mL, dan konsentrasi Odevixibat adalah di bawah batas kuantifikasi (0,05 ng/mL) di sebagian besar sampel plasma pengobatan Odevixibat dibandingkan dengan pengobatan plasebo.

Penurunan konsentrasi asam empedu serum berfluktuasi dari waktu ke waktu tetapi umumnya dipertahankan selama pengobatan selama 24 minggu. (Albireo Pharma, 2021). Pada orang dewasa yang sehat setelah pemberian odevixibat oral tunggal dan berulang 0,1 hingga 3 mg, konsentrasi plasma odevixibat sebagian besar di bawah batas kuantifikasi (0,05 ng/mL), oleh sebab itu AUC dan konsentrasi plasma puncak (Cmax) tidak dapat dihitung. Setelah pemberian tunggal Odevixibat 7,2 mg pada orang dewasa yang sehat, rata-rata (%CV) Cmax dan AUC0-24h masing-masing adalah 0,46 ng/mL (34,8) dan 2,19 ng*h/mL (36,2). Tidak ada akumulasi Odevixibat yang diamati setelah pemberian dosis sekali sehari (Albireo Pharma, 2021). Odevixibat diserap minimal setelah pemberian oral. Pada orang dewasa sehat setelah pemberian tunggal Odevixibat 7,2 mg, Cmax dicapai antara 1 hingga 5 jam. Pemberian bersama makanan tinggi lemak (800-1000 kalori dengan sekitar 50% dari total kandungan kalori makanan dari lemak) dengan dosis tunggal Odevixibat 9,6 mg menundah Tmax median dari 3 jam menjadi 4,5 jam dan mengakibatkan penurunan 72% pada Cmax dan 62% pada AUC0-24h, jika dibandingkan dengan pemberian dalam kondisi puasa pada orang dewasa yang sehat.
Pengikatan protein plasma manusia dari Odevixibat merupakan bagian dari proses distribusi yang lebih besar dari 99% secara in vitro, dimana terjadi proses eliminasi setelah dosis oral tunggal 7,2 mg Odevixibat pada orang dewasa yang sehat dengan waktu paruh rata-rata (t1/2) sebesar 2,36 jam.

Secara in vitro, Odevixibat dimetabolisme melalui mono-hidroksilasi dan akan diekskresikan setelah dosis oral odevixibat 3 mg radiolabeled tunggal pada orang dewasa yang sehat, 82,9% dari dosis ditemukan dalam tinja (97% tidak berubah) dan kurang dari 0,002% dalam urin (Albireo Pharma, 2021).

Beberapa efek samping Bylvay diantaranya ialah diare, sakit perut, atau muntah. Apabila gejala memburuk segera hubungi dokter atau apoteker. Muntah/diare yang tidak berhenti dapat menyebabkan dehidrasi. Hubungi dokter segera jika terdapat gejala dehidrasi, seperti penurunan buang air kecil yang tidak biasa, mulut kering yang tidak biasa, detak jantung yang cepat, atau pusing. Gejala masalah hati yang memburuk seperti mual/muntah yang tidak berhenti, kehilangan nafsu makan, sakit perut/perut, mata/kulit menguning, atau urin berwarna gelap.

Masalah organ hati ditandai dengan peningkatan kadar alanine transaminase dan aspartate transaminase. Reaksi alergi yang sangat serius terhadap obat ini jarang terjadi. Namun, segera dapatkan bantuan medis jika terdapat gejala reaksi alergi yang serius, termasuk: ruam, gatal/bengkak (terutama pada wajah/lidah/tenggorokan), pusing, kesulitan bernapas (WebMD, 2021).

Sumber
Albireo. 2021. Albireo Announces Expanded Phase 3 Data on Bylvay™ (odevixibat) and A3907 at Upcoming EASL International Liver Congress. Tersedia secara online di https://ir.albireopharma.com/node/13126/pdf [Diakses pada 8 Oktober 2021].
Albireo Pharma. 2021. BYLVAY (odevixibat). Tersedia secara online di https://www.bylvay.com/pdf/Bylvay-PI-w-IFU-final-dated-July-2021.pdf [Diakses pada 6 Oktober 2021].
Cevikbas, F. dan Lerner, E. A. 2020. Physiology and Pathophysiology of Itch. Physiol Rev. 100: 945–982.
Drugs.com. 2021. Bylvay. Tersedia secara online di: https://www.drugs.com/pro/bylvay.html#S14 [Diakses pada 14 Oktober 2021]
Drugs.com. 2021. Bylvay FDA Approval History. Tersedia secara online di: https://www.drugs.com/history/bylvay.html [Diakses pada 19 Oktober 2021].
Düll, M. M. dan Kremer, A. E. 2020. Newer Approaches to the Management of Pruritus in Cholestatic Liver Disease. Current Hepatology Reports. 19: 86-95.
European Medicine Agency. 2021. Assessment Report Bylvay. Tersedia secara online di: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/bylvay-epar-public-assessment-report_en.pdf [Diakses pada 14 Oktober 2021].
FDA. 2021. BYLVAY. Tersedia secara online di https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/215498s000lbl.pdf?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [Diakses pada 8 Oktober 2021].
Mayoclinic. 2021. Itchy skin (pruritus). Tersedia secara online di https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/itchy-skin/symptoms-causes/syc-20355006 [Diakses pada 15 Oktober 2021].
Medscape. 2021. Odevixibat (Rx). Tersedia secara online di https://reference.medscape.com/drug/bylvay-odevixibat-4000172#11 [Diakses pada 8 Oktober 2021].
Medscape. 2021. Pruritus and Systemic Diseases. Tersedia secara online di https://emedicine.medscape.com/article/1098029-overview#a4 [Diakses pada 8 Oktober 2021].
Novena, O. D., dan Ni Gusti Putu R. A. 2021. Pruritus dan Modalitas Terapi Terkini: Sebuah Tinjauan Pustaka. Intisari Sains Medis. 12(3): 694-698.
Patel, S. P., Vasavda, C., Ho, B., Meixiong, J., Dong, X., dan Kwatra, S. G. 2019. Cholestatic pruritus: Emerging mechanisms and therapeutics. Journal of the American Academy of Dermatology. 81(6): 1371-1378.
RxList. 2021. Bylvay. Tersedia secara online di https://www.rxlist.com/bylvay-drug.htm#side_effects [Diakses pada 8 Oktober 2021].
WebMD. 2021. BYLVAY Side Effects by Likelihood and Severity. Tersedia secara online di https://www.webmd.com/drugs/2/drug-181981/bylvay-oral/details/list-sideeffects [Diakses pada 8 Oktober 2021].

Disusun oleh:

Taqiyyah Qothrunnadaa, Aulia Nur Assyifa Putri, Novi Trisiani, Aisha Salsabilla, Alifia Bintang Azzahra, Ivanna Fauziyah Kusnadi