Mutasi Genetik Protektif Kurangi Resiko Alzheimer

Majalah Farmasetika – Varian gen P522R meningkatkan tingkat ekspresi beberapa gen mikroglia yang berkurang pada orang dengan penyakit Alzheimer.

“Mutasi” dapat memunculkan gagasan yang mengkhawatirkan, mutasi pada sel-sel kekebalan otak berperan positif dalam melindungi orang dari penyakit Alzheimer.

Penyelidikan berpusat pada varian gen PLCG2, yang membuat instruksi untuk memproduksi enzim penting untuk sel-sel kekebalan otak yang disebut mikroglia.

“Baru-baru ini mutasi, yang dikenal sebagai P522R, terbukti menurunkan risiko pengembangan Alzheimer onset lambat,” kata Hayk Davtyan, Ph.D., peneliti senior di laboratorium Mathew Blurton-Jones, profesor neurobiologi & perilaku.

Para ilmuwan menggunakan teknologi pengeditan gen CRISPR untuk menghasilkan mutasi pelindung pada sel induk manusia dan kemudian menanamkan mikroglia yang berasal dari sel induk itu ke dalam model hewan pengerat penyakit Alzheimer yang dimanusiakan.

“Penelitian kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa varian P522R meningkatkan tingkat ekspresi beberapa gen mikroglial yang berkurang pada orang dengan Alzheimer. Ini memberikan beberapa bukti pertama untuk menjelaskan bagaimana mutasi protektif ini dapat mengurangi risiko Alzheimer,” kata Davtyan.

Varian ini juga meningkatkan jumlah sel T, atau sel sistem kekebalan darah putih, di otak yang menunjukkan bahwa itu dapat meningkatkan aktivasi aspek penting lainnya dari fungsi kekebalan.

Hasilnya akan membantu dalam merancang studi lebih lanjut untuk memahami dengan tepat bagaimana mikroglia dan sel-T berinteraksi untuk memperlambat perkembangan Alzheimer.

“Di luar itu, langkah selanjutnya adalah mengidentifikasi obat yang dapat dengan aman meningkatkan aktivitas enzim PLCG2 dan lebih meningkatkan fungsi mikroglial pelindung,” katanya.

Penulis pertama Christel Claes bertanya-tanya apakah antibodi perangsang TREM2, seperti yang saat ini dalam studi klinis Fase 2 dari Alector (AL002), dapat memberikan perlindungan serupa pada pasien AD sebagai varian P522R.

“Sudah diketahui bahwa mutasi PLCG2 P522R meningkatkan pensinyalan hilir TREM2, varian risiko AD, sehingga akan sangat menarik untuk mempelajari efek antibodi perangsang TREM2 pada crosstalk sel mikroglia-T. Studi seperti yang kami lakukan membuka jalan untuk menemukan strategi baru untuk mengobati atau mencegah penyakit yang memakan banyak korban pada kemanusiaan ini, inilah yang mendorong kami sebagai ahli saraf.” kata Davtyan.

Referensi Jurnal :
Claes, C., England, W.E., Danhash, E.P., Kiani Shabestari, S., Jairaman, A., Chadarevian, J.P., Hasselmann, J., Tsai, A.P., Coburn, M.A., Sanchez, J., dan Lim, T.E. 2022. The P522R protective variant of PLCG2 promotes the expression of antigen presentation genes by human microglia in an Alzheimer’s disease mouse model. Alzheimer’s & Dementia. doi.org/10.1002/alz.12577.