Atlas Sel Baru yang Membawa Darah ke Otak

Majalah Farmasetika – Neuron dan sel glial merupakan sel paling banyak di otak, banyak jenis sel lain memainkan peran penting, antara lain sel-sel serebrovaskular, yang membentuk pembuluh darah yang mengantarkan oksigen dan nutrisi lain ke otak.

Sel-sel itu, yang hanya terdiri dari 0,3 persen dari sel-sel otak, juga membentuk sawar darah-otak, antarmuka penting yang mencegah patogen dan racun memasuki otak, sambil membiarkan nutrisi dan sinyal penting masuk. Para peneliti dari MIT kini telah melakukan analisis ekstensif terhadap sel-sel yang sulit ditemukan ini di jaringan otak manusia, menciptakan atlas komprehensif jenis sel serebrovaskular dan fungsinya.

Studi mereka juga mengungkapkan perbedaan antara sel serebrovaskular dari orang sehat dan orang yang menderita penyakit Huntington, yang dapat menawarkan target baru untuk cara potensial untuk mengobati penyakit Huntington. Kerusakan sawar darah-otak dikaitkan dengan penyakit Huntington dan banyak penyakit neurodegeneratif lainnya, dan sering terjadi bertahun-tahun sebelum gejala lain muncul.

“Kami pikir ini mungkin rute yang sangat menjanjikan karena serebrovaskular jauh lebih mudah diakses untuk terapi daripada sel-sel yang terletak di dalam penghalang sawar darah-otak,” kata Myriam Heiman, seorang profesor di Departemen Ilmu Otak dan Kognitif MIT. dan anggota Institut Picower untuk Pembelajaran dan Memori.

Atlas yang lengkap
Sel-sel serebrovaskular membentuk jaringan pembuluh darah yang mengantarkan oksigen dan nutrisi ke otak, dan mereka juga membantu membersihkan puing-puing dan metabolit. Disfungsi sistem irigasi ini diyakini berkontribusi pada penumpukan efek berbahaya yang terlihat pada penyakit Huntington, Alzheimer, dan penyakit neurodegeneratif lainnya.

Banyak jenis sel ditemukan di serebrovaskular, tetapi karena mereka membentuk sebagian kecil dari sel di otak, sulit untuk mendapatkan sel yang cukup untuk melakukan analisis skala besar dengan pengurutan RNA sel tunggal. Jenis penelitian ini, yang memungkinkan pola ekspresi gen sel individu untuk diuraikan, menawarkan banyak informasi tentang fungsi jenis sel tertentu, berdasarkan gen yang diaktifkan dalam sel tersebut.

Untuk penelitian ini, tim MIT dapat memperoleh lebih dari 100 sampel jaringan otak postmortem manusia, dan 17 sampel jaringan otak yang sehat diambil selama operasi yang dilakukan untuk mengobati serangan epilepsi. Bahwa jaringan operasi otak berasal dari pasien yang lebih muda daripada sampel postmortem, memungkinkan para peneliti untuk juga mengenali perbedaan pembuluh darah terkait usia.

Para peneliti memperkaya sampel operasi otak untuk sel-sel serebrovaskular menggunakan sentrifugasi, dan menjalankan sel sampel postmortem melalui pipa “penyortiran” komputasi yang mengidentifikasi sel-sel serebrovaskular berdasarkan penanda tertentu yang mereka ekspresikan.

Para peneliti melakukan pengurutan RNA sel tunggal pada lebih dari 16.000 sel serebrovaskular, dan menggunakan pola ekspresi gen sel untuk mengklasifikasikannya menjadi 11 subtipe yang berbeda. Jenis ini termasuk sel endotel, yang melapisi pembuluh darah; sel mural, yang meliputi perisit, ditemukan di dinding kapiler, dan sel otot polos, yang membantu mengatur tekanan dan aliran darah; dan fibroblas, sejenis sel struktural.

“Studi ini memungkinkan kami untuk memperbesar jenis sel yang sangat sentral ini yang memfasilitasi semua fungsi otak,” kata Kellis. “Apa yang telah kami lakukan di sini adalah memahami blok bangunan ini dan keragaman jenis sel yang membentuk pembuluh darah dalam resolusi yang belum pernah terjadi sebelumnya, di ratusan individu.”

Para peneliti juga menemukan bukti untuk fenomena yang dikenal sebagai zonasi. Ini berarti bahwa sel-sel endotel yang melapisi pembuluh darah mengekspresikan gen yang berbeda tergantung di mana mereka berada — di arteriol, kapiler, atau venula. Lebih jauh lagi, di antara ratusan gen yang mereka identifikasi yang diekspresikan secara berbeda di ketiga zona, hanya sekitar 10 persen dari mereka yang sama dengan gen berzona yang sebelumnya terlihat di serebrovaskular tikus.

Kerusakan penghalang
Para peneliti juga menggunakan atlas pembuluh darah baru mereka untuk menganalisis satu set sampel jaringan otak postmortem dari pasien penyakit, menunjukkan kegunaannya yang luas. Mereka berfokus pada penyakit Huntington, di mana kelainan serebrovaskular termasuk kebocoran penghalang darah-otak dan kepadatan pembuluh darah yang lebih tinggi. Gejala ini biasanya muncul sebelum gejala lain yang terkait dengan Huntington, dan dapat dilihat menggunakan pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI).

Dalam studi ini, para peneliti menemukan bahwa sel-sel dari pasien Huntington menunjukkan banyak perubahan dalam ekspresi gen dibandingkan dengan sel-sel sehat, termasuk penurunan ekspresi gen untuk MFSD2A, pengangkut utama yang membatasi perjalanan lipid melintasi sawar darah-otak. . Mereka percaya bahwa hilangnya transporter itu, bersama dengan perubahan lain yang mereka amati, dapat berkontribusi pada peningkatan kebocoran penghalang.

Mereka juga menemukan peningkatan regulasi gen yang terlibat dalam jalur pensinyalan Wnt, yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru dan bahwa sel-sel endotel pembuluh darah menunjukkan aktivasi kekebalan kuat yang tak terduga, yang selanjutnya dapat berkontribusi pada disregulasi sawar darah-otak.

Karena sel-sel serebrovaskular dapat diakses melalui aliran darah, mereka dapat menjadi target yang menarik untuk pengobatan yang mungkin untuk penyakit Huntington dan penyakit neurodegeneratif lainnya, kata Heiman. Para peneliti sekarang berencana untuk menguji apakah mereka mungkin dapat memberikan obat potensial atau terapi gen ke sel-sel ini, dan mempelajari efek terapeutik apa yang mungkin mereka miliki, pada model tikus penyakit Huntington.

Para peneliti juga berencana untuk menganalisis lebih banyak data pengurutan RNA dari sampel jaringan mereka, di luar sel serebrovaskular yang mereka periksa dalam makalah ini.

“Tujuan kami adalah membangun peta sel tunggal yang sistematis untuk menavigasi fungsi otak dalam kesehatan, penyakit, dan penuaan di ribuan sampel otak manusia,” kata Kellis.

“Studi ini adalah salah satu bagian pertama dari atlas ini, melihat 0,3 persen sel. Kami secara aktif menganalisis 99 persen lainnya dalam beberapa kolaborasi menarik, dan banyak wawasan terus terbentang di depan.” tutupnya.

Referensi Jurnal :
Garcia, F.J., Sun, N., Lee., Godlewski, B., Galani, K., Zhou, B., Mantero, J., Bennett, D.A., Sahin, M., Kellis, M., dan Heiman, M. 2022. Single-cell dissection of the human brain vasculature. Nature. doi.org/10.1038/s41586-022-04521-7.