Mengenal Regulasi Biowaiver dalam Studi Bioekivalensi Obat Baru

Majalah Farmasetika – Studi bioekivalensi sangat penting untuk pengembangan obat dan digunakan sebagai pembuktian keamanan serta kemanjuran produk. Biowaiver merupakan penerimaan regulasi, pembebasan atau penggantian studi bioekivalensi dan bioavailabilitas in vivo dengan kadar in vitro.

Biowaiver dapat digunakan dengan syarat kadar hasil in vitro dapat dipercaya dan merepresentatifkan hasil kadar in vivo sehingga studi bioekivalensi klinis dapat diabaikan. Adapun keuntungan dari penggunaan biowaiver diantaranya yaitu dapat menghindari pengujian yang mahal, mengurangi waktu dalam peluncuran produk serta mengurangi biaya produk.

Tipe biowaiver yang di terima oleh badan regulator:

• Biowaiver berbasis BCS (Biopharmaceutics Classification System)
• Penggunaan yang sudah di tetapkan dengan baik atau aplikasi bibliografi
• Pengajuan berbasis literatur

Syarat biowaiver

• Zat aktif memiliki kelarutan dan permeabilitas yang tinggi berdasarkan BCS
• Eksipien yang digunakan inert
• Tidak boleh digunakan pada zat aktif dengan indeks terapi sempit karena lebih riskan memberi efek toksik
• Tidak boleh digunakan pada obat yang di absorpsi di mulut

Studi biowaiver berbasis BCS

Studi biowaiver berbasis BCS perlu memerhatikan beberapa aspek, yaitu :

1. Human mass balance studies

Tujuan dari human mass balance studies adalah untuk memahami bagaimana obat diabsorpsi, dimetabolisme dan diekskresikan setelah pemberian dosis. Informasi ini dibutuhkan untuk menentukan pemerikasan klinis lain yang mungkin diperlukan untuk persetujuan regulasi obat baru.

2. Human absolute bioavailability studies

Bioavailabilitas absolut mengacu pada bahan aktif farmasi yang mencapai sirkulasi sistemik dan fraksi obat yang diserap berkisar antara 0 hingga 1. Jika F = 0, maka tidak ada penyerapan obat. Sedangkan, jika F = 1, maka obat sepenuhnya diserap secara sistemik. Jumlah total obat yang mencapai sirkulasi sistemik berbanding lurus dengan area under curve (AUC). Fraksi obat yang diserap ditentukan dengan membandingkan AUC masing-masing produk uji dan dosis obat sama yang diberikan secara intravena.

1. In vitro permeability

Permeabilitas in vitro dapat dikategorikan menjadi :

In vitro cell monolayers

Sel ditumbuhkan pada filter semi-berpori untuk membentuk lapisan tunggal yang secara morfologis dan fungsional menyerupai epitel usus. Lapisan tunggal ditempatkan dalam aparatus difusi yang mengandung ruang apikal (AP) dan basolateral (BL) yang masing-masing mewakili permukaan mukosa dan serosal usus. Obat ditambahkan ke ruang AP atau BL kemudian diukur dari waktu ke waktu.

In vitro artificial membranes

Non-cellular parallel artificial membrane assay (PAMPA) terdiri dari dua ruang larutan buffer berair yang dipisahkan oleh filter berpori yang mengandung lipid dalam pelarut organik. Transportasi obat dinilai seperti tes monolayer sel di mana obat ditambahkan ke ruang donor dan penampilannya diukur dari waktu ke waktu di ruang penerima.

Biowaiver berbasis BCS dapat digunakan dengan melakukan Uji Disolusi Terbanding (UDT) antara produk uji dengan inovator untuk mengetahui similaritas atau perbedaan profil disolusi antara keduanya. Uji Disolusi Terbanding dilakukan dengan cara :

• Uji disolusi dalam 3 media berbeda (dalam 900 ml pada 37^oC), yaitu :

Buffer pH 1,2 à simulasi cairan lambung tanpa enzim

Buffer pH 4,5 à simulasi peralihan cairan lambung dan usus

Buffer pH 6,8 à simulasi cairan usus tanpa enzim

• Pada setiap media terdapat 12 sampel. Digunakan dayung dengan kecepatan 50 rpm atau keranjang dengan kecepatan 100 rpm
• Dilakukan pengambilan sampel pada waktu ke – 10, 15, 20, 30, 45, 60 menit

Profil produk uji dan inovator harus serupa di ketiga media. Produk serupa jika faktor kesamaan f2 ≥ 50 dan kedua produk menunjukkan 85% larut dalam 15 menit.

Kesimpulan

Biowaiver dapat digunakan untuk mempermudah pembuatan obat agar lebih efektif dan efisien asalkan syarat dan parameter yang telah ditetapkan telah terpenuhi. BCS merupakan salah satu parameter penting yang digunakan, sehingga tidak diperlukannya studi biovailabilitas dan bioekivalensi in vivo dalam pengembangan obat baru dan generik.

DAFTAR PUSTAKA

European Medicines Agency. 2022. Use of molnupiravir for the treatment of COVID-19. Tersedia online di https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/lagevrio-also-known-molnupiravir-mk-4482-covid-19-article-53-procedure-assessment-report_en.pdf [17 Mei 2022].

Nagadurga, D.H. 2020. Bioavailability and Bioequivalence Studies. London: Intech Open.

Sarkar, A. 2019. Types of Biowaivers: A Discussion. International Journal of Drug Regulatory Affairs. Vol. 7(3): 14 – 20.

Winokan, H.G dan Iyan, S. 2019. Review: Karakteristik Disolusi Tablet Immediate Release dengan API BCS Kelas II sebagai Biowaiver serta Pendekatan untuk Meningkatkan Kelarutannya. Farmaka. Vol. 17(2): 442 – 454.