Fomepizole Efektif Bantu Antibiotik Lawan Streptococcus pneumoniae yang Resisten

Majalah Farmasetika – Target baru terhadap pneumonia akibat infeksi oleh Streptococcus pneumoniae dapat mengganggu metabolisme fermentasi bakteri, menurut sebuah penelitian baru-baru ini. Fomepizole dapat menawarkan pilihan terapi baru untuk melawan S. pneumoniae yang resistan terhadap obat.

“Fomepizole, atau obat lain yang menghambat metabolisme bakteri, memiliki potensi untuk secara dramatis meningkatkan kemanjuran eritromisin dan antibiotik lainnya, masing-masing, in vivo,” Carlos Orihuela, PhD, profesor dan ketua sementara Departemen Mikrobiologi di University of Alabama di Birmingham, mengatakan dalam sebuah pernyataan.

Peneliti menunjukkan bahwa pemberian obat yang disetujui FDA untuk mengobati keracunan metanol dalam kombinasi dengan antibiotik eritromisin secara signifikan mengurangi virus pada tikus yang terinfeksi S. pneumoniae yang resistan terhadap berbagai obat.

Terapi kombinasi mengurangi beban bakteri di paru-paru sekitar 95% dan di limpa dan jantung masing-masing 100 dan 700 kali lipat.

Peneliti juga melaporkan bahwa fomepizole saja atau eritromisin saja tidak berpengaruh.

Fomepizole mengganggu aktivitas enzim alkohol dehidrogenase pada bakteri.

Peneliti menginfeksi tikus secara intratrakeal dengan isolat klinis yang resistan terhadap berbagai obat, S. pneumoniae serotipe 35B strain 162-5678, yang memiliki resistensi tinggi terhadap eritromisin.

Setelah 18 jam infeksi, tikus diberi suntikan eritromisin tunggal dengan atau tanpa fomepizole.

“Kami juga mengevaluasi apakah pengobatan fomepizole berdampak pada kerentanan antibiotik bakteri gram positif anaerob lainnya, termasuk patogen streptokokus lainnya, termasuk Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, dan Enterococcus faecium, terhadap eritromisin atau gentamisin,” kata Orihuela dalam pernyataannya.

“Kami mengamati dari 2 kali lipat hingga 8 kali lipat penurunan konsentrasi penghambatan minimal dengan fomepizole dalam banyak kasus, termasuk E. faecium.”

S. pneumoniae menghasilkan energi melalui fermentasi, di mana piruvat diubah menjadi laktat, asetat, etanol, dan glikolisis, yang membutuhkan nikotinamida adenin dinukleotida dan hidrogen untuk meregenerasi NAD +.
Pemeliharaan kolam NAD +, yang diperlukan untuk keseimbangan redoks, sangat penting untuk produksi energi berkelanjutan, pertumbuhan bakteri, dan kelangsungan hidup, menurut pernyataan itu.

Peneliti membuat mutan S. pneumoniae dalam 5 enzim yang terlibat dalam fermentasi dan produksi NAD +.

Mereka menemukan bahwa mutan umumnya memiliki gangguan metabolisme, dan 2 dari mutan, 1 untuk dehidrogenase laktat dan 1 untuk alkohol dehidrogenase, mengalami penurunan yang signifikan dalam kolam ATP intraseluler, molekul energi dalam sel hidup. Mereka menemukan bahwa 3 lainnya juga mengalami penurunan tetapi lebih sederhana.

Selain itu, para peneliti memperhatikan bahwa ketidakseimbangan redoks NAD + / NADH dalam mutasi mengganggu produksi faktor virulensi S. pneumoniae dan kolonisasi pada nasofaring tikus. Beberapa mutasi ini rentan terhadap antibiotik, dalam 3 antibiotik yang diuji termasuk eritromisin, dan mengganggu sintesis protein. Dua antibiotik mengganggu sintesis dinding sel dan 1 transkripsi DNA yang ditargetkan.

Mengobati wildtype S. pneumoniae tanpa mutasi pada alkohol dehidrogenase atau enzim lain dengan fomepizole saja menyebabkan ketidakseimbangan redoks. Tes in vitro menunjukkan bahwa menggunakan fomepizole untuk mengobati S. pneumoniae meningkatkan kerentanannya terhadap antibiotik, termasuk penurunan 4 kali lipat dalam konsentrasi penghambatan minimal eritromisin dan gentamisin.

Reference

Fomepizole helps overcome antibiotic-resistant pneumonia in mice. News release. EurekAlert. March 29, 2023. Accessed March 30, 2023. https://www.eurekalert.org/news-releases/984375