Obat dengan Target Reseptor Folat Sangat Ideal untuk Terapi Kanker Ovarium

Majalah Farmasetika – Menargetkan folat dalam onkologi bukanlah hal baru, jelas Kathleen N. Moore, MD, MS, selama presentasi di  Pertemuan Tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023. Upaya untuk mengeksploitasi folat dalam mengejar terapi antikanker dimulai dengan antimetabolit, seperti methotrexate dan pemetrexed, menurut Moore.

“Upaya ini difokuskan pada mekanisme penyerapan folat, termasuk mengurangi pembawa folat,” katanya selama presentasi.

“Upaya yang lebih baru telah difokuskan pada reseptor folat [FR] itu sendiri dan, khususnya, reseptor folat alpha (FRα). Penelitian saat ini berusaha untuk memanfaatkan FRα sebagai target terapeutik, mungkin [chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T)] target, target diagnostik, dan berpotensi sebagai modalitas pencitraan untuk meningkatkan cytoreduction. “

Secara khusus, FRα telah ditemukan sebagai target ideal untuk kanker ovarium, menurut Moore. FRα adalah reseptor folat permukaan sel yang memediasi transportasi folat ke dalam sel epitel, dan ekspresi FRα terbatas pada sel normal. Namun, ekspresi FRα diregulasi pada kanker, seperti pada kanker endometrium dan kanker payudara triple-negatif (TNBC), tetapi juga terutama pada kanker ovarium.

FRα dapat diekspresikan pada alveoli paru-paru dan tubulus proksimal ginjal. Namun, reseptor ini terletak di permukaan sel yang menghadap alveolar dan lumen tubular, yang mengurangi paparan target terhadap agen yang bersirkulasi,” kata Moore.

Selanjutnya, FRα diekspresikan secara berlebihan pada 14% hingga 74% kanker paru-paru non-sel kecil, pada 72% hingga 100% meso-thelioma, pada 20% hingga 50% kanker endometrium, pada 35% hingga 68% TBBC, dan pada 76% hingga 89% kanker ovarium epitel. Namun, FRα dinyatakan dalam 0% sampai 7% dari sampel jaringan endometrium nonmalignan, 0% sampai 20% dari sampel jaringan payudara nonmalignan, dan 0% sampai 25% dari sampel jaringan ovarium nonmalignan.

“Ada juga tingkat ekspresi FRα yang moderat, biasanya terbatas pada permukaan apikal sel bronkial, pada 75% hingga 90% sampel jaringan,” kata Moore. “Juga tidak ada ekspresi FRα yang terdeteksi dalam sampel jaringan pleura nonma-lignant.”

Moore juga mencatat bahwa dari 14 konjugat antibodi-obat (ADC) yang saat ini sedang dievaluasi pada kanker ginekologi, 3 target FRα: mirvetuximab soravtansine (Elahere; ImmunoGen), STRO-002 (luveltamab tazevibulin, Luvelta; Sutro Biopharma), dan MORAb-202 (farletuzumab ecteribulin; Eisai dan Bristol Myers Squibb). Untuk mirvetuximab soravtansine, ada 4 percobaan yang sedang berlangsung: uji coba GLORIOSA fase 3 (NCT05445778), uji coba MIRASOL fase 3 (NCT04209855), uji coba SORAYA fase 2 (NCT04296890), dan uji coba PICCOLO fase 2 (NCT05041257). Untuk STRO-002, ada 2 uji coba fase 1 (NCT03748186 dan NCT05200364) yang sedang berlangsung, dan untuk MORAb-202 ada 1 uji coba fase 2 yang sedang dilakukan (NCT05613088).

“Ada banyak [ADC] yang sedang dikembangkan, dan [ADC] muncul sebagai terapi yang sangat aktif pada kanker ginekologi,” kata Moore. “Sebenarnya, daftar ini [dari 14 ADC] adalah daftar yang tidak lengkap pada [2 Juni], tetapi ini adalah sebagian besar [ADC] yang [sedang diselidiki] dalam fase 2 atau 3.”

ADC yang menargetkan FRα dengan data yang paling tersedia adalah mirvetuximab soravtansine, yang berkonjugasi menjadi DM4, racun mikrotubulus. Berdasarkan uji coba SORAYA fase 2, hasilnya menunjukkan 71% pasien mengalami pengurangan tumor, yang dinilai menggunakan Response Evaluation Criteria pada Tumor Padat (n = 102). Selama persidangan, efek samping terkait pengobatan yang paling umum adalah penglihatan kabur, keratopati (kondisi mata noninflamasi), dan mual.

“Jadi apa dasar-dasar menggunakan mirvetuximab soravtansine dan siapa yang memenuhi syarat? Saat ini, pasien dengan kanker ovarium yang resisten terhadap platinum — termasuk tuba falopi dan peritoneum — yang telah menjalani 1 hingga 3 lini terapi sebelumnya dan yang menunjukkan ekspresi FRα tinggi oleh [diagnostik pendamping] yang disetujui FDA memenuhi syarat, “kata Moore.

Moore juga mencatat bahwa dosis awal untuk mirvetuximab soravtansine adalah 6 mg / kg diberikan secara intravena setiap 3 minggu dan harus diberi dosis dengan berat badan ideal yang disesuaikan (AIBW). AIBW dapat dihitung sebagai IBW + 0,25 x (berat aktual – IBW), menurut Moore.

Selanjutnya, status FRα harus ditentukan dengan tes imunohistokimia; sekitar 35% dari (terutama serosa) tumor FRα dan memenuhi syarat untuk mirvetuximab soravtansine. Selain itu, FRα didefinisikan sebagai lebih dari 75% sel tumor pewarnaan dengan intensitas 2+ atau 3+ oleh VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay.

“Mirvetuximab soravtansine sekarang disetujui FDA berdasarkan persetujuan yang dipercepat di Amerika Serikat per November 2022. Hasil uji coba MIRASOL juga akan dirilis pada pertemuan ASCO ini dengan persetujuan penuh FDA yang diantisipasi serta otorisasi global [untuk diikuti],” kata Moore. “Strategi mitigasi dan perhatian terhadap gangguan mata harus memungkinkan pasien untuk mempertahankan dosis dan mendapat manfaat dari [mirvetuximab soravtansine] tanpa gangguan mata permanen.”

Reference

Moore KN. New frontiers in drug development: targeting folate receptor alpha. Presented at: 2023 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2023; Chicago, IL. Accessed June 2, 2023. https://meet-ings.asco.org/2023-asco-annual-meeting/15173