Zavegepant, Nasal Spray Baru Antagonis CGRP Untuk Terapi Migrain Akut

Majalah Farmasetika – Zavegepant adalah antagonis CGRP (calcitonin gen receptor peptide) yaitu molekul kecil generasi ketiga untuk pencegahan dan pengobatan migrain kronis dan episodik. Pada bulan Maret 2023, Nasal Spray Zavegepant (ZAVZPRET™) yang dikembangkan oleh Pfizer, di bawah lisensi dari Bristol-Myers Squibb, menerima persetujuan pertamanya di AS untuk pengobatan akut migrain dengan atau tanpa aura pada orang dewasa.

Migrain adalah kelainan neurobiologis umum yang mempengaruhi lebih dari satu miliar orang di seluruh dunia, hal ini biasanya ditandai dengan serangan sakit kepala unilateral yang berulang, sedang hingga berat, dan berlangsung selama 4-72 jam dan disertai mual, muntah, fotofobia, dan fonofobia. Pelepasan peptida terkait gen neuropeptida kalsitonin vasodilatasi (CGRP) yang kuat dalam sistem trigeminovaskular diyakini penting dalam timbulnya migrain, sehingga ini menjadi alasan untuk mengembangkan terapi bertarget CGRP untuk pengobatan migrain, termasuk antibodi monoklonal anti-CGRP dan antagonis reseptor CGRP molekul kecil (gepants).

Zavegepant adalah antagonis reseptor CGRP molekul kecil generasi ketiga yang dikembangkan dalam bentuk sediaan Nasal Spray Zavegepant (ZAVZPRET™) untuk pengobatan akut migrain dengan atau tanpa aura pada orang dewasa. Dosis zavegepant yang dianjurkan adalah 10 mg yang diberikan dalam bentuk semprotan tunggal di satu lubang hidung, sesuai kebutuhan. Semprotan hidung Zavegepant diberikan dengan alat semprotan hidung dosis satuan, yang menghasilkan semprotan tunggal yang mengandung 10 mg zavegepant. Dosis zavegepant maksimum yang dapat diberikan selama 24 jam adalah 10 mg (satu semprotan).
Nasal Spray ZAVZPRET (zavegepant) mengandung zavegepant hidroklorida, antagonis reseptor peptida terkait gen kalsitonin. Zavegepant hidroklorida digambarkan secara kimia sebagai (R)-N-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-il)-1-oksopropan-2-il)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamidehidroklorida.

Rumus molekulnya adalah C36H46N8O3․HCl, berat molekul 675,28 g/mol. Bentuk Basa bebas Zavegepant memiliki berat molekul 638,82 g/mol. Zavegepant hidroklorida adalah bubuk berwarna putih hingga putih pucat, mudah larut dalam air, dan memiliki nilai pKa 4,8 dan 8,8.

Farmakodinamik

Zavegepant adalah antagonis reseptor CGRP yang sangat kuat, selektif, dan kompetitif yang menunjukkan kelarutan dalam air yang sangat baik (memungkinkan pengiriman melalui hidung) dan stabilitas oksidatif . Secara in vitro, zavegepant menunjukkan selektivitas > 10.000 kali lipat untuk CGRP dibandingkan reseptor adrenomedullin 1 dan 2, kalsitonin, dan reseptor amylin 1 dan 3.
Zavegepant menunjukkan penghambatan yang kuat [inhibitor konstan (Ki) 23 pM] pengikatan CGRP ke reseptor CGRP manusia yang diekspresikan dalam membran sel dan menunjukkan pembalikan yang kuat dan penuh dari pelebaran arteri intrakranial manusia ex vivo yang diinduksi CGRP [konsentrasi efektif setengah maksimal (EC50) 880 pm]. Zavegepant juga menunjukkan bioavailabilitas intranasal yang baik pada kelinci, dengan konsentrasi plasma puncak (Cmax) dicapai dalam waktu 15-20 menit.

Dalam dua fase 1, studi dosis acak, tersamar ganda, tunggal dan ganda pada orang dewasa, pemberian intranasal dengan dosis hingga empat kali dosis harian yang direkomendasikan tidak memperpanjang interval QT yang dikoreksi dan tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada parameter elektrokardiogram lainnya. Dosis tunggal zavegepant ≥ 10 mg dalam penelitian ini menghasilkan rata-rata konsentrasi obat puncak plasma yang berhubungan dengan ≥ 90% penghambatan sinyal CGRP.

Farmakokinetik

Zavegepant yang diberikan sebagai nasal spray diserap dengan cepat, dengan konsentrasi plasma puncak dicapai pada ≈ 30 menit setelah dosis tunggal 10 mg. Bioavailabilitas absolut dari zavegepant intranasal adalah ≈ 5%. Setelah pemberian dosis tunggal, farmakokinetik semprotan hidung zavegepant sedikit kurang dari dosis proporsional hingga dosis 40 mg (kira-kira empat kali lipat dari 10 dosis yang direkomendasikan). Tidak ada bukti akumulasi zavegepant setelah pemberian dosis sekali sehari selama 14 hari. Pengikatan protein plasma zavegepant adalah ≈ 90% dan rata-rata volume distribusi zavegepant intranasal adalah ≈ 1774 L.

Zavegepant in vitro sebagian besar dimetabolisme oleh CYP3A4 dan pada tingkat lebih rendah oleh CYP2D6. Setelah dosis tunggal zavegepant radiolabelled 5 mg intravena, zavegepant yang tidak berubah adalah komponen sirkulasi yang paling umum (≈ 90%) dalam plasma manusia dan tidak ada metabolit zavegepant utama (> 10%) yang terdeteksi. Zavegepant terutama dieliminasi melalui ekskresi empedu/feses dan sebagian kecil melalui ekskresi ginjal. Setelah dosis tunggal zavegepant radiolabelled 5 mg intravena, sekitar 80% dan 11% dari dosis diperoleh kembali tidak berubah dalam tinja dan urin. Setelah dosis tunggal semprotan hidung 10 mg, waktu paruh efektif zavegepant adalah 6,55 jam. Rata-rata pembersihan zavegepant intranasal adalah 266 L/jam.
Usia, jenis kelamin, ras, etnis, berat badan dan gangguan hati sedang (Child-Pugh B) tidak mempengaruhi farmakokinetik zavegepant secara signifikan secara klinis. Efek gangguan hati berat (Child-Pugh C) pada farmakokinetik zavegepant belum dinilai. Karena ekskresi ginjal memainkan peran kecil dalam pembersihan zavegepant, gangguan ginjal ringan atau sedang [perkiraan bersihan kreatinin (CLcr) ≥ 30 mL/menit] diperkirakan tidak memiliki efek signifikan secara klinis pada farmakokinetik zavegepant. Pada pasien dengan CLcr 15-29 mL/menit, akumulasi zat terlarut uremik dapat menghambat transporter OATP, sehingga meningkatkan paparan terhadap zavegepant.

Kesimpulan

Sediaan Nasal Spray Zavegepant (ZAVZPRET™) digunakan untuk pengobatan akut migrain dengan atau tanpa aura pada orang dewasa. Dosis zavegepant yang dianjurkan adalah 10 mg yang diberikan dalam bentuk semprotan tunggal di satu lubang hidung, Semprotan hidung Zavegepant diberikan dengan alat semprotan hidung dosis satuan, yang menghasilkan semprotan tunggal yang mengandung 10 mg zavegepant. Dosis zavegepant maksimum yang dapat diberikan selama 24 jam adalah 10 mg (satu semprotan).

DAFTAR PUSTAKA
• GBD 2016 Headache Collaborators Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018;17(11):954–976. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30322-3.
• Al-Hassany L, Goadsby PJ, Danser AHJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting drugs for migraine: how pharmacology might inform treatment decisions. Lancet Neurol. 2022;21(3):284–294. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00409-9.
• Cohen F, Yuan H, Silberstein SD. Calcitonin gene-related peptide (CGRP)-targeted monoclonal antibodies and antagonists in migraine: current evidence and rationale. BioDrugs. 2022;36(3):341–358. doi: 10.1007/s40259-022-00530-0.
• Nisar A, Ahmed Z, Yuan H. Novel therapeutic targets for migraine. Biomedicines. 2023;11:2. doi: 10.3390/biomedicines11020569.
• US FDA. NDA approval. 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2023/216386Orig1s000ltr.pdf. Accessed 28 Mar 2023.
• Pfizer Labs. ZAVZPRET™ (zavegepant) nasal spray: US prescribing information. 2023. https://zavzpret.pfizerpro.com/. Accessed 28 Mar 2023.
• Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd, Royalty Pharma. Biohaven and Royalty Pharma announce Royalty funding and stock purchase agreements totaling $150 million [media release]. 18 Jun 2018. https://www.prnewswire.com.
• Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd, Bristol-Myers Squibb Company. License agreement between Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. and Bristol-Myers Squibb Company. 2016. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1689813/000104746917002426/a2231694zex-10_1.htm. Accessed 28 Mar 2023.
• Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Form K-10. 2020. https://otp.tools.investis.com/clients/us/biohaven_pharmaceutical/SEC/sec-show.aspx?FilingId=15607718&Cik=0001689813&Type=PDF&hasPdf=1. Accessed 29 Mar 2023.
• Biohaven Pharmaceutical Holding Company. Biohaven restructures license agreement with Bristol-Myers Squibb to reduce royalties payable on its migraine product candidates; transaction financed through private placement with leading institutional investors [media release]. 12 Mar 2018. https://www.prnewswire.com.
• Biohaven Pharmaceutical Holding C. Biohaven and Pfizer enter strategic collaboration for the commercialization of rimegepant outside the United States [media release]. 9 Nov 2021. https://www.pfizer.com.
• Biohaven P. Biohaven and Pfizer complete collaboration transaction for commercialization of rimegepant and zavegepant outside the United States [media release]. 5 Jan 2022. https://www.pfizer.com.
• Pfizer, Biohaven P. Pfizer completes acquisition of Biohaven Pharmaceuticals [media release]. 3 Oct 2022. https://www.pfizer.com.
• Chaturvedula PV, Mercer SE, Pin SS, et al. Discovery of (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide (BMS-742413): a potent human CGRP antagonist with superior safety profile for the treatment of migraine through intranasal delivery. Bioorg Med Chem Lett. 2013;23(11):3157–3161. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.04.012.