Lorazepam Pengaruhi Perkembangan Kanker Pankreas Ke Arah Lebih Buruk

Majalah Farmasetika – Pasien dengan kanker pankreas yang menggunakan benzodiazepine lorazepam memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih pendek daripada mereka yang menggunakan benzodiazepine alprazolam.

Benzodiazepin adalah kelas obat yang dapat menekan aktivitas sistem saraf pusat, menghilangkan gejala seperti kecemasan, kejang, dan insomnia. Pasien dengan kanker pankreas biasanya diresepkan benzodiazepin untuk mengobati gejala akibat penyakit atau pengobatan mereka (misalnya, mual antisipatif sebelum kemoterapi), tetapi ada sedikit informasi tentang efek samping (AE) atau bagaimana benzodiazepin dapat mempengaruhi hasil kanker.^1,2

“Ketika kami mempelajari respons terhadap terapi, kami memikirkan perawatan seperti kemoterapi atau imunoterapi, tetapi pasien juga diberi banyak obat untuk kecemasan dan rasa sakit,” kata penulis studi Michael Feigin, PhD, profesor farmakologi dan terapi di Roswell Park Comprehensive Cancer Center, dalam siaran pers. “Kami ingin memahami dampak dari beberapa obat perawatan paliatif ini pada tumor.”²

Peneliti telah memeriksa hubungan antara penggunaan benzodiazepine dan hasil kelangsungan hidup pasien dengan kanker pankreas. Tes dilakukan untuk mengidentifikasi efek lorazepam pada tumor pankreas pada tingkat sel. Meskipun penggunaan benzodiazepin dikaitkan dengan risiko 30% lebih rendah dari kematian terkait kanker pankreas, para peneliti menemukan perbedaan yang signifikan ketika melihat benzodiazepin tertentu.²

Tidak termasuk benzodiazepin short-acting yang digunakan sebagai komponen anestesi bedah, 2 benzodiazepin yang paling umum digunakan adalah lorazepam (Ativan) (40 pasien) dan alprazolam (Xanax), masing-masing digunakan oleh 40 pasien dan 27 pasien. Mereka yang diobati dengan alprazolam memiliki risiko 62% lebih rendah dari perkembangan penyakit atau kematian terkait dibandingkan dengan pasien yang tidak mengambil alprazolam. Pasien yang telah menggunakan lorazepam memiliki risiko 3,83 kali lipat lebih tinggi dari perkembangan penyakit atau kematian terkait.²

Para peneliti studi menemukan bahwa alprazolam jarang dikaitkan dengan hasil yang berbeda secara drastis pada jenis kanker lainnya ketika menyelidiki hubungan antara penggunaan lorazepam dan alprazolam dan hasil pasien; Namun, penggunaan lorazepam terhubung dengan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih buruk pada melanoma, serta prostat, ovarium, kepala dan leher, rahim, usus besar, dan kanker payudara. Efeknya berkisar dari peningkatan risiko 25% hingga 116%.²

“Kami pikir mekanismenya bermuara pada perbedaan struktur antara benzodiazepin yang berbeda,” kata Feigin dalam siaran pers. “Alprazolam memiliki efek sebaliknya seperti lorazepam; itu tidak berdampak pada GPR68, tetapi secara potensial menurunkan IL-6, dan kami pikir ini mengurangi potensi inflamasi tumor ini.”²

GPR68, protein yang diekspresikan dalam fibroblas terkait kanker PDAC (CAF) yang mempromosikan peradangan pada lingkungan mikro tumor pankreas, tampaknya diaktifkan oleh lorazepam; Namun, satu kelas benzodiazepin, benzodiazepin yang tidak tersubstitusi (misalnya, lorazepam, clonazepam, nordiazepam, dan oxazepam) dapat mengaktifkan GPR68. Benzodiazepin ini mempromosikan emisi IL-6 oleh CAF dalam pendekatan yang bergantung pada GPR68. Selanjutnya, benzodiazepin tersubstitusi n (misalnya, alprazolam, diazepam, dan temazepam) tidak memiliki efek pada GPR68, dan mereka mengurangi emisi IL-6 oleh CAF dengan cara GPR68-independen.¹

“Beberapa penelitian sebelumnya meneliti efek benzodiazepin pada pertumbuhan sel tumor menggunakan model tanpa lingkungan mikro,” kata Feigin dalam siaran pers. “Karena lingkungan mikro tumor memainkan peran besar dalam biologi kanker pankreas, kami ingin tahu apa yang dilakukan benzodiazepin terhadap lingkungan mikro.”²

Menggunakan model transplantasi KPC syngeneic, peneliti studi menemukan bahwa tumor dari tikus yang diobati dengan lorazepam memiliki ekspresi yang lebih tinggi dari jalur sinyal inflamasi dan gen terkait ECM dengan sekuensing RNA. Tumor yang diobati dengan lorazepam mengalami peningkatan kadar kolagen, pewarnaan aktin otot polos alfa, dan nekrosis iskemik yang ditemukan di pusat-pusat tumor. Menurut penulis penelitian, temuan ini menunjukkan bahwa benzodiazepin dapat memodifikasi lingkungan mikro tumor PDAC, kemudian memiliki potensi untuk mempengaruhi kemanjuran kemoterapi dan kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker pankreas.¹

Beberapa keterbatasan analisis termasuk perbedaan dosis benzodiazepin optimal antara manusia dan tikus. Selain itu, perbedaan dosis benzodiazepine yang diberikan kepada pasien manusia untuk indikasi yang berbeda tidak diperhitungkan dalam penelitian ini. Beberapa percobaan pada tikus dilakukan pada tumor yang ditanamkan secara subkutan, dan lingkungan mikro berbeda dari tumor yang berkembang di pankreas.²

“Saya pikir terlalu dini untuk mengatakan pasien harus berhenti minum satu obat atau mulai minum obat lain,” kata Feigin dalam siaran pers.

“Masih banyak yang harus dipelajari dalam hal implikasi klinis.” Dia mengklarifikasi bahwa percobaan ini adalah analisis korelatif, dan bahwa langkah selanjutnya harus menjadi uji klinis untuk secara prospektif memeriksa efek lorazepam dan alprazolam pada hasil kanker pankreas dan lingkungan mikro kanker pankreas manusia.

References

1. Cornwell A, Alahmari A, Tisdale A, et al. Abstract C048: Benzodiazepines modify the pancreatic ductal adenocarcinoma tumor microenvironment. Cancer Research.15 November 2022; 82 (22_Supplement): C048. doi:10.1158/1538-7445.PANCA22-C048
2. American Association for Cancer Research. Lorazepam Treatment May Be Linked to Worse Outcomes for Pancreatic Cancer Patients. News release. August 17, 2023. Accessed August 16, 2023.