Aplikasi Aktivitas Air di Bidang Farmasi: Parameter Kualitas Penting yang Jarang Digunakan

Majalah Farmasetika – Aplikasi aktivitas Air “Water Activity” disingkat aw di bidang farmasi bukanlah sesuatu yang baru, namun sering kali diabaikan dan digantikan oleh teknologi laboratorium analitik yang umum seperti HPLC, GC, dll.

Karena hanya ada sedikit tekanan regulasi dalam melakukan pengukuran aktivitas air, parameter ini agak diabaikan dalam industri farmasi. Bertentangan dengan hal ini, permintaan akan pengujian aw terus meningkat karena manfaat yang dimilikinya untuk API (bahan aktif farmasi).

Hal ini mencakup stabilitas, risiko mikroba yang rendah, formulasi yang dioptimalkan, pengurangan penggumpalan dan penggumpalan, serta migrasi kelembaban rendah yang semuanya berdampak pada peningkatan produk secara besar-besaran.

Manfaat utama yang dihasilkan adalah: Lebih sedikit keluhan konsumen, kepercayaan diri yang lebih besar, hasil produksi yang lebih tinggi sehingga menghasilkan produk yang lebih baik bagi konsumen dan keuntungan yang lebih besar bagi produsen. Secara meyakinkan, aktivitas air merupakan parameter kualitas yang kuat dan seringkali penting untuk produk farmasi.

Apa itu Aktivitas Air atau water activity?

Aktivitas air secara sederhana didefinisikan sebagai rasio tekanan uap air murni (kelembaban relatif kesetimbangan 100%) terhadap tekanan uap sampel. Disajikan dalam 0-100 % erh atau dalam skala 0-1 aW untuk aktivitas air, sulit untuk memahami dampaknya terhadap produk dibandingkan definisinya.

Aktivitas air menggambarkan potensi air bebas dalam suatu produk dan bukan massa air dalam persentase berat. Meskipun air murni memiliki potensi tertinggi (saturasi pada 100% erh atau 1,0 aW), setiap interaksi dengan zat atau produk akan menurunkan potensi tersebut dan dengan demikian mengurangi aktivitas air dari 1,0 aw ke bawah.

Instrumen inovatif yang presisi kini dapat mengukur kelembapan udara di atas sampel dalam keadaan setimbang (biasanya pada suhu yang dikontrol secara tepat) yang sesuai dengan aktivitas air dalam produk, sehingga menunjukkan aktivitas air dalam satuan erh atau aW hingga resolusi 3 desimal.

Sisi Regulasi

Aktivitas Air untuk Farmasi dijelaskan dalam USP <1112> (APLIKASI PENENTUAN AKTIVITAS AIR PADA PRODUK FARMASI NON-STERIL) sebagai bantuan untuk :

Mengoptimalkan formulasi produk untuk meningkatkan efektivitas antimikroba sistem pengawet
Mengurangi degradasi bahan aktif farmasi dalam formulasi produk yang rentan terhadap hidrolisis kimia
Mengurangi kerentanan formulasi (terutama cairan, salep, losion, dan krim) terhadap kontaminasi mikroba

Memberikan landasan pemikiran untuk mengurangi frekuensi pengujian batas mikroba dan penyaringan mikroorganisme yang tidak diinginkan untuk pelepasan produk dan pengujian stabilitas menggunakan metode yang terdapat dalam bab pengujian umum Pengujian Pencacahan Mikroba 61 dan Pengujian Mikroorganisme Tertentu 62.

Singkatnya, aktivitas air harus digunakan sebagai bagian dari pengembangan produk dan sebagai alat untuk penilaian risiko mikrobiologi. Seringkali, penting untuk menerapkan SOP yang terkendali saat melakukan pengujian ini, untuk memastikan efisiensi metode pengujian dan konsistensi pembacaan yang dilakukan. Ada juga pedoman yang berhubungan dengan pengurangan risiko mikrobiologis.

ICH (Konferensi Internasional tentang Harmonisasi) telah menerbitkan prosedur pengujian dan kriteria penerimaan untuk program pelepasan obat di ICH Q6A, sedangkan pohon keputusan #6 dan #8 memberikan praktik terbaik untuk penentuan atribut mikrobiologis suatu obat. Ini menghubungkan sifat fisik suatu produk dengan risiko mikroba yang lebih rendah dengan membuat suatu produk cukup “kering”, sedangkan “kering” berkaitan dengan kadar air atau kelembapan.

Pembelajaran yang dapat diambil adalah bahwa pertumbuhan mikrobiologi dan kandungan air memiliki sedikit interaksi sedangkan aktivitas air merupakan faktor pembatas, seperti yang juga dapat dilihat dalam berbagai publikasi dan USP <1112>. Bab ICH kedua yang relevan dalam hal aW adalah ICH Q1A yang berfokus pada pengujian stabilitas zat dan produk obat baru dan mencakup beberapa deskripsi umum tentang pengujian atribut mikroba yang sesuai, antara lain, termasuk:

• Penggantian pengujian mikroba dengan pengujian aktivitas air
• Hubungan kadar air dengan aktivitas air untuk stabilitas mikrobiologi
• Kemungkinan protokol stabilitas, yang menguraikan pengujian aktivitas mikroba dan air

Seperti disebutkan sebelumnya, petunjuk peraturan hanyalah salah satu alasan bagus untuk pengujian aktivitas air. Namun karena banyak produk API dan farmasi berada di bawah batas kritis 0,60 aW (sebagaimana ditentukan dalam USP <1112>), aktivitas air menjadi lebih menjadi prioritas dan fokus untuk membangun dan menjamin sifat, stabilitas, dan kualitas produk.

Ada di Farmakope Indonesia edisi VI

Aktivitas Antimikroba Halaman 1826

“Efektivitas antimikroba juga harus ditunjukkan untuk semua produk dosis ganda berbasis air pada sediaan topikal, oral dan sediaan lain seperti tetes mata, telinga, hidung, irigasi dan cairan dialisis. Untuk pengujian, sediaan bentuk larutan dengan aktivitas air lebih dari 0,6 Wajib dilakukan pengujian aktivitas antimikroba.”

Migrasi Air

Ketika dua senyawa berbeda dicampur, air mulai bermigrasi dari daerah dengan aktivitas air tinggi ke daerah dengan aktivitas air rendah tetapi tidak harus dari daerah yang kadar airnya tinggi ke daerah yang kadar airnya rendah. Mungkin saja Anda mengalami situasi berikut, dimana area kering semakin kering dan area basah semakin basah:

Apa dampaknya? Produk seperti tablet berlapis atau kapsul gel lembut dengan isian dapat menunjukkan migrasi ini. Mengapa beberapa kapsul gel lunak menjadi keras dan rapuh atau bahkan terlalu lunak? Atau mengapa tablet membusuk atau hancur dalam kemasan melepuh?

Contoh di bawah ini menunjukkan:
Dengan memasukkan isian ke dalam kapsul gel lembut, Anda dapat memulai masalah jika aW tidak seimbang antar komponen. Air mulai bermigrasi karena aktivitas air pada cangkang dan pengisian tidak seimbang. Kapsul dalam blister adalah sistem 4 fase dengan 3 langkah difusi:

Migrasi A-B menunjukkan difusi antara kelembaban lingkungan (di luar lepuh) dan fase gas di dalam lepuh. Migrasi B-C adalah migrasi air antara kelembaban udara dalam fase gas dan kapsul gel lunak, semuanya berada di dalam lepuh. Migrasi CD menjelaskan migrasi air antara kapsul gel lunak dan isian.
Pertama, fokus pada migrasi air antara B-C-D, berarti keseimbangan kelembaban udara lingkungan yang tidak terhindarkan dimulai di dalam kemasan atau ruang penyimpanan (jika kapsul tidak dikemas) dan juga antara cangkang kapsul dan isian di dalamnya. Dalam contoh nyata, pengisian berbahan dasar glikol/gliserin dengan nilai aw rendah (sekitar 0,20aw) dan cangkang gelatin normal (aktivitas air sekitar 0,85-0,90aw) digunakan. Di bawah ini menunjukkan hasil sebagai berikut, situasi awal setelah kapsul gelatin lunak dibuat dan dimasukkan ke dalam ruang pengering dengan kira-kira. 30% rh

Seiring waktu, air mulai bermigrasi dari cangkang dan berhenti setelah aktivitas air seimbang di setiap sisi, yaitu antara 0,50-0,55aw:

Migrasi ini merusak kualitas karena cangkang menjadi kering dan rapuh serta ada risiko tambalan bocor jika retak.

Mengamati aktivitas air dari waktu ke waktu menunjukkan perilaku berikut, seperti pada plot di bawah ini. Hal ini juga menjadi dasar perbaikan formulasi produk dan pengendalian mutu:

Data percobaan [1] menunjukkan bahwa 50-60% air yang ada di cangkang bermigrasi ke dalam tambalan. Lebih lanjut, situasi ini mengakibatkan masalah curah hujan yang sangat besar jika API atau senyawa lain dalam bahan pengisi tidak larut dalam air. Solusinya dapat dicapai dengan mengubah formula isian dan cangkang, menghilangkan atau mengurangi penggunaan air dan gliserin serta mengubah jenis glikol. Ada banyak contoh dimana migrasi air merusak suatu produk dan penyelidikan mendalam terhadap aktivitas air yang dikombinasikan dengan kelarutan dan formulasi dapat memberikan manfaat besar dalam meningkatkan kualitas produk. Tentu saja, migrasi kelembapan melalui kemasan ke dalam produk juga harus dipantau karena akan mempengaruhi migrasi kelembapan iklim mikro yang diciptakan oleh kelembapan udara dalam kemasan ke dalam cangkang dan dengan demikian pergerakan air dari cangkang ke isian.

Stabilitas API

Masalah besar lainnya terhadap kualitas farmasi adalah stabilitas API. Karena API adalah bahan yang paling mahal namun juga merupakan bahan aktif, produsen sangat fokus untuk menjaga sifat-sifat API tetap konstan, terutama menghindari reaksi kimia (penguraian) atau membiarkan perubahan fisik (tekstur) dalam formulasi setengah jadi atau jadi. Hal ini lebih mudah dikenali daripada dicapai. Ada banyak konsekuensi yang merusak produk:

• Delikuescence
• Transisi kaca
• Caking, Penggumpalan karena kondensasi kapiler
• Rekristalisasi
• Penguraian

Pengetahuan yang mendalam diperlukan pada saat ini dan hubungan aktivitas air dan kadar air menjadi sangat penting dan memainkan peran utama. Hubungan ini dapat diperoleh secara eksperimental dengan mencatat isoterm sorpsi. Meskipun pencatatannya mudah, interpretasinya agak rumit namun membantu untuk melihat dengan jelas, transformasi mana yang akan terjadi pada kondisi lingkungan apa (T, %rH) Kurva isoterm sorpsi memiliki bentuk & karakteristik yang berbeda, bergantung pada sifat produk.

Berikut adalah contoh bagaimana kurva tersebut diinterpretasikan dan apa yang dapat dipelajari:

Contoh 1 adalah rekristalisasi bahan amorf dengan mengadsorpsi air dan selanjutnya dipindahkan ke bentuk hidrat atau berasal dari sisi desorpsi, hanya membangun anhidrat dan kembali ke keadaan amorf parsial (tidak ada rekristalisasi yang terlihat):

Hal ini banyak terjadi pada bubuk terliofilisasi, jika tidak ada kristal yang terbentuk, dan setelah produk ini kemudian dikemas dalam wadah besar dengan banyak ruang udara di atas tablet, kapsul atau pil:

Meskipun botol dalam contoh kurang permeabel terhadap uap air, efek rekristalisasi ini dapat dikurangi atau dihilangkan. Sebagai konsekuensinya, pengemasan formulasi API tersebut (atau produk farmasi sejenisnya) menjadi prioritas utama dan tidak boleh diabaikan. Hal ini juga berlaku untuk proses produksi & lingkungan karena paparan produk tersebut dalam waktu lama terhadap kelembapan udara sekitar tidak bermanfaat karena alasan yang telah disebutkan. Untuk memeriksa stabilitas bahan yang dikemas, banyak informasi lain yang harus dikumpulkan:

Contoh 2: Penentuan higroskopisitas
Bentuk isoterm sorpsi menunjukkan dengan segera apakah suatu produk bersifat higroskopis atau tidak:

Informasi ini sangat penting karena produk higroskopis harus dikelola dengan hati-hati. Paparan terhadap kelembaban udara lingkungan harus diminimalkan. Prioritasnya adalah: pengendalian dan pemantauan iklim di area produksi DAN penyimpanan, wadah kedap air, penyegelan yang efisien, pengendalian operasional yang baik, dll.

Kesimpulan

Aktivitas air terkadang merupakan parameter yang diabaikan dan diremehkan dalam prosedur kualitas dan formulasi farmasi, namun bersama dengan isoterm sorpsi, aktivitas ini memberikan banyak informasi untuk mengoptimalkan produksi dan stabilitas produk dengan menjaga sifat kimia dan fisik. Masalah dengan deliquescence, caking dan penggumpalan, dekomposisi dll. dapat diselesaikan dengan mengambil tindakan yang tepat dan menerapkan pengukuran aktivitas air sebagai parameter rutin serta untuk pelepasan batch. Tentu saja, personel yang terlatih dan berpengalaman harus menafsirkan kurva ini seakurat mungkin, namun begitu Anda memiliki pengetahuan tentang kinetika air dalam API, produk farmasi setengah jadi atau jadi, manfaat besar dan keuntungan yang menguntungkan dapat terwujud.

Sumber

[1] Dr. Georg Sydow, “Water Activity in Soft Gelatin Capsules”, May 2013
[2] Yuchuan Gong, Ph.D, Pharmaceutical Solid Form Screening, Characterization and Selection, Enhancing Drug Bioavailability and Solubility, Boston, MA, Jan. 25 – 26, 2012[3] Dynamic Vapor Sorption as a Tool for Characterization and Quantification of Amorphous Content in Predominantly Crystalline Materials Available from:https://www.researchgate.net/publication/265604853_Dynamic_Vapor_Sorption_as_a_Tool_for_Characterization_and_Quantificati on_of_Amorphous_Content_in_Predominantly_Crystalline_Materials [accessed Dec 18, 2015][4] http://asaplabs.eu/wp-content/uploads/2015/08/asap-water-drawing.jpg
[5] http://asaplabs.eu/wp-content/uploads/2015/08/asap-flow-chart.jpg
[6] Internal sales documentation, Novasina AG, 2011

Disadur dari Water Activity in Pharma: A powerful and under-used essential quality parameter