Lecanemab, Harapan Baru bagi Pasien Pengidap Alzheimer

Majalah Farmasetika – Lecanemab adalah antibodi monoklonal humanisasi gamma 1 imunoglobulin yang ditargetkan pada plak amiloid, yang diyakini berperan dalam perkembangan dan progresi penyakit Alzheimer.

Penyakit Alzheimer (AD) adalah gangguan yang menyebabkan penurunan kognitif progresif dan memengaruhi perilaku dan status fungsional. AD ditandai oleh plak amiloid dan simpul saraf neurofibrilar di korteks serebral [1].

Terapi farmakologis oral termasuk inhibitor kolinesterase (misal, donepezil) dan antagonist reseptor n-metil-d-aspartat (NMDA) memantine, yang semuanya tidak mengobati penyebab dasar AD atau menghentikan progresi penyakit, mendorong kebutuhan untuk terapi farmakologi tambahan [1]. Pada Januari 2023, FDA menyetujui lecanemab  dari Eisai melalui jalur persetujuan cepat untuk pengobatan AD yang terkait dengan gangguan kognitif ringan atau tahap demensia ringan. Persetujuan penuh diberikan melalui jalur tradisional pada Juli 2023 [2,3].

Lecanemab adalah antibodi monoklonal humanisasi gamma 1 imunoglobulin yang ditargetkan pada plak amiloid, yang diyakini berperan dalam perkembangan dan progresi AD [4]. Lecanemab adalah antibodi monoklonal anti-amiloid kedua yang disetujui setelah persetujuan kontroversial FDA terhadap aducanumab (Aduhelm) pada tahun 2021 [5]. Agen-agen ini berpotensi menjadi modifikasi penyakit [6].

Studi Klinis Persetujuan cepat FDA terhadap lecanemab didasarkan pada hasil studi fase 2b, multinasional, ganda buta, acak, terkontrol plasebo selama 18 bulan yang bertujuan untuk mengidentifikasi dosis target lecanemab, sambil menilai efikasi dan keamanan [7]. Dalam uji coba ini, 856 pasien dengan gangguan kognitif ringan karena AD atau demensia ringan AD dan plak beta amiloid yang terkonfirmasi diotopsi secara acak ke salah satu dari 5 kelompok eksperimental: lecanemab intravena 2,5 mg/kg setiap 2 minggu, 5 mg/kg bulanan, 5 mg/kg setiap 2 minggu, 10 mg/kg bulanan, atau 10 mg/kg setiap 2 minggu, atau plasebo.

Titik akhir utama adalah perubahan dari baseline pada skor Komposit Penyakit Alzheimer (ADCOMS) pada 12 bulan, yang merupakan ukuran sensitif perubahan kognitif pada tahap awal AD [8]. Titik akhir sekunder meliputi perubahan dari baseline pada 18 bulan dalam keberadaan plak amiloid di otak, skor Clinical Dementia Rating-Sum-of-Boxes (CDR-SB), dan skor Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog14) [7].

Dosis 10 mg/kg setiap 2 minggu diidentifikasi sebagai dosis target. Titik akhir utama terpenuhi jika dosis ini memiliki probabilitas 80% atau lebih untuk mencapai setidaknya 25% penurunan klinis yang lebih sedikit pada ADCOMS dibandingkan dengan plasebo. Ambang ini tidak terpenuhi; dosis 10 mg/kg setiap 2 minggu memiliki probabilitas 64% untuk penurunan 25% atau lebih pada titik akhir utama.

Meskipun demikian, lecanemab disetujui berdasarkan manfaat klinis positif yang dicatat pada titik akhir sekunder kunci. Kejadian yang dilaporkan pada setidaknya 5% pasien yang diobati dengan lecanemab 10 mg/kg setiap 2 minggu (n=161) dan setidaknya 2% lebih tinggi dari plasebo adalah reaksi terkait infus (20% vs. 3%), sakit kepala (14% vs. 10%), kelainan gambaran amyloid dengan edema/efusi (ARIA-E; 10% vs. 1%), batuk (9% vs. 5%), dan diare (8% vs. 5%) [4].

ARIA dengan deposisi hemosiderin (ARIA-H)—termasuk mikroperdarahan dan siderosis superfisial dan dapat terjadi secara spontan pada pasien dengan AD—dilaporkan pada 7% pasien yang diobati dengan lecanemab 10 mg/kg setiap 2 minggu dibandingkan dengan 5% pada pasien yang mendapatkan plasebo [4]. Terdapat peningkatan insiden ARIA yang dilaporkan pada homozigot apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) dibandingkan dengan heterozigot dan nonpembawa [7].

Efikasi dan keamanan lecanemab lebih lanjut dievaluasi dalam studi fase 3 konfirmatori global CLARITY AD yang melibatkan 1795 pasien dengan AD dini, yang hasilnya membawa pada persetujuan penuh obat ini [9]. Pasien diacak untuk menerima lecanemab intravena 10 mg/kg setiap 2 minggu atau plasebo selama 18 bulan.

Titik akhir utama adalah perubahan dari baseline pada 18 bulan dalam skor total CDR-SB, ukuran tervalidasi yang menilai kognisi dan fungsi. Skor total berkisar dari 0-18 dan diperoleh dengan mewawancarai pasien dan mitra perawatannya [10].

Referensi

1. Crouse EL, Zimmerman KM, Peron EP, Sargent LJ, Hobgood SE. Alzheimer Disease. In: DiPiro JT, Yee GC, Haines ST, Nolin TD, Ellingrod VL, Posey L. eds. DiPiro’s Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 12e. McGraw Hill; 2023. Accessed June 1, 2023. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3097&sectionid=267240515
2. Eisai Inc. FDA Approves LEQEMBI (lecanemab-irmb) Under the Accelerated Approval Pathway for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Updated January 6, 2023. Accessed September 27, 2023. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-leqembitm-lecanemab-irmb-under-accelerated-approval
3. FDA Converts Novel Alzheimer’s Disease Treatment to Traditional Approval. FDA. Updated July 6, 2023. Accessed September 27, 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
4. Lecanemab. Prescribing Information. Eisai Inc; 2023. Accessed September 27, 2023. https://www.leqembi.com/-/media/Files/Leqembi/Prescribing-Information.pdf?hash=77aa4a86-b786-457a-b894-01de37199024
5. Aducanumab. Prescribing Information. Biogen Inc; 2021. September 27, 2023. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=41706573-546f-6774-6872-5374726f6e67
6. Lakhan S. Alzheimer Disease Treatment & Management. Medscape. Updated April 17, 2023. September 27, 2023. https://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment#d10
7. Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al. A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody [published correction appears in Alzheimers Res Ther. 2022 May 21;14(1):70]. Alzheimers Res Ther. 2021;13(1):80. Published 2021 Apr 17. doi:10.1186/s13195-021-00813-8
8. Tahami Monfared AA, Houghton K, Zhang Q, Mauskopf J; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Staging Disease Severity Using the Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS): A Retrospective Data Analysis [published correction appears in Neurol Ther. 2022 Jun;11(2):915-927]. Neurol Ther. 2022;11(1):413-434. doi:10.1007/s40120-022-00326-y
9. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948
10. Tzeng RC, Yang YW, Hsu KC, Chang HT, Chiu PY. Sum of boxes of the clinical dementia rating scale highly predicts conversion or reversion in predementia stages. Front Aging Neurosci. 2022;14:1021792. Published 2022 Sep 23. doi:10.3389/fnagi.2022.1021792