Majalah Farmasetika – Peneliti percaya bahwa menurunkan tingkat ester kolesterol dapat membantu mencegah kerusakan otak dan perubahan perilaku, mengurangi risiko penyakit Alzheimer.
Deposisi tau mirip Alzheimer telah menyebabkan penumpukan lebih banyak ester kolesterol, dan peneliti percaya bahwa menurunkan tingkat ester kolesterol dapat membantu mencegah kerusakan otak dan perubahan perilaku, menurut hasil penelitian yang dipublikasikan di jurnal Neuron.
“Ini memiliki implikasi terapeutik penting,” kata David M. Holtzman, MD, Profesor Neurologi yang Diakui dengan Penuh Hormat di Sekolah Kedokteran Washington University di St. Louis, dalam sebuah rilis pers. “Senyawa yang kami gunakan dalam penelitian ini memiliki efek yang membuatnya tidak cocok untuk digunakan pada manusia. Tetapi jika Anda dapat mengembangkan terapi yang mengurangi ester kolesterol di dalam sel-sel otak tanpa efek samping yang tidak dapat diterima, itu akan menjadi kandidat yang menjanjikan untuk diuji pada penyakit neurodegeneratif.”
Dalam penelitian ini, para peneliti bertujuan untuk menentukan apakah ada hubungan antara gen APOE, lipid, dan kerusakan otak. APOE mengaktifkan sel kekebalan otak, tetapi juga dapat membawa kolesterol dan lipid lainnya melalui darah. Gen ini juga dikenal sebagai faktor risiko genetik terbesar untuk penyakit Alzheimer (AD). Para peneliti menggunakan mencit dengan gen tau berisiko tinggi, yang membuat mencit rentan terhadap penumpukan tau di otak. Mencit juga memiliki modifikasi genetik kedua, yang menghapus versi mencit dari APOE dan menggantinya dengan versi manusia dari gen APOE3 atau APOE4. Kedua gen tersebut memprediksi risiko AD dengan APOE3 berisiko rata-rata dan APOE4 menggandakan atau tiga kali lipat risikonya. Selain itu, beberapa mencit tidak memiliki gen mereka digantikan.1
Peneliti menemukan bahwa APOE4 terkait dengan metabolisme lipid di otak mencit yang membawa gen tersebut. Mereka juga menemukan bahwa area otak itu rusak akibat lipid berlebih. Mereka mengubah lebih dari 180 jenis lipid yang berbeda, menemukan bahwa mikroglia, jenis sel kekebalan, penuh dengan ester kolesterol. Selain itu, APOE3 tidak memiliki efek yang sama, menurut para peneliti.1
“Mikroglia yang penuh dengan lipid menjadi hiperinflamasi dan mulai mengeluarkan hal-hal yang tidak baik untuk otak,” kata Holtzman dalam pernyataan. “Yang menarik adalah bahwa kami melihat semua efek ini pada model hewan yang memiliki banyak fitur dengan penyakit neurodegeneratif manusia. . . Ini menunjukkan bahwa pendekatan semacam ini dapat memiliki banyak harapan.”1
Holtzman menambahkan bahwa membersihkan lipid ini dari otak dapat mengurangi peradangan otak. Ia dan peneliti lainnya menggunakan agonis LXR yang dirancang untuk menurunkan kadar lipid dalam sel, menurut rilis pers. Para peneliti memberikan obat, GW3965, kepada mencit yang memiliki gen APOE4, mulai pada usia 6 bulan. Biasanya, pada usia 9,5 bulan, otak mencit akan mengalami kerusakan yang cukup besar; namun, mencit yang menerima obat mempertahankan volume otak lebih banyak daripada yang menerima plasebo.1
Selain itu, mencit yang diobati juga memiliki tingkat tau yang lebih rendah, lebih sedikit sel inflamasi, peradangan yang lebih sedikit, dan lebih sedikit hilangnya sinaps di otak. Mencit juga lebih baik dalam membangun sarang, menurut hasil penelitian. Agonis LXR juga berhasil membantu mengatur naik Abca1, yang membantu memindahkan kolesterol dan lipid keluar dari sel. Meningkatkan level Abca1 juga memiliki efek yang sama dengan obat pengobatan.1
Namun, agonis LXR juga dapat memengaruhi metabolisme lipid di hati, menyebabkan penyakit hati berlemak. Meskipun obat ini saat ini tidak cocok untuk manusia karena efek samping, para peneliti sedang bekerja untuk merancang obat tanpa kekhawatiran ini.1
“Ada banyak kemiripan antara mekanisme yang mendorong sel kekebalan untuk merusak otak dalam [AD] dan mekanisme yang mendorong jenis sel kekebalan yang sama untuk menyebabkan kerusakan pembuluh darah dalam aterosklerosis,” kata Holtzman dalam rilis pers. “Dalam kedua kasus tersebut, lipid menumpuk dalam sel kekebalan, menyebabkannya menjadi hiperinflamasi dan merusak jaringan di sekitarnya. Menghilangkan penumpukan lipid itu mungkin memiliki manfaat ganda untuk kesehatan manusia.”1