Wilayah G900 dalam Diferensiasi Th2 Mungkin Memiliki Implikasi Signifikan pada Asma dan Kondisi Lainnya

Majalah Farmasetika – Temuan ini menunjukkan bahwa wilayah mG900 berperan signifikan dalam diferensiasi sel T penolong tipe 2 (Th2) dan meningkatkan peradangan saluran napas alergi.

Temuan dari sebuah studi yang diterbitkan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences, USA menunjukkan bahwa wilayah gen tikus yang sesuai dengan wilayah G900 manusia memainkan peran signifikan dalam diferensiasi sel T penolong tipe 2 (Th2), meningkatkan peradangan saluran napas alergi. Wilayah gen G900 terletak dekat dengan gen GATA3 dan saat ini sedang diteliti untuk perannya dalam jalur peradangan asma.

Para penulis mencatat bahwa pada manusia, terdapat urutan gen spesifik yang disebut enhancer yang meningkatkan ekspresi gen GATA3, dan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa dengan mengontrol produksinya, enhancer mempengaruhi perkembangan sel limfoid bawaan kelompok 2 (ILC2s) dan Th2. Untuk studi ini, para peneliti memeriksa peran wilayah enhancer GATA3 yang berhubungan dengan asma dalam peradangan saluran napas alergi eksperimental dengan mengevaluasi korelasi antara ekspresi GATA3 dan aktivasi wilayah G900 manusia menggunakan flow cytometry dan dataset sequencing imunopresipitasi kromatin. Tikus dengan penghapusan wilayah homolog murine ke hG900 (mG900KO) dievaluasi dalam studi ini, dan tikus “knockout” ini dipaparkan pada alergen seperti tungau debu dan papain.

“Banyak studi asosiasi genom luas bertujuan untuk menjelaskan biologi dasar dan memprediksi kerentanan terhadap asma. Pentingnya polimorfisme nukleotida tunggal [SNP] dalam lokus 10p14 telah ditunjukkan dalam beberapa studi independen, tidak hanya dalam kerentanan asma tetapi juga dalam spektrum luas penyakit alergi, termasuk rinitis alergi, dermatitis atopik, dan granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis,” kata peneliti utama Hiroshi Nakajima MD, PhD, profesor di Graduate School of Medicine, Universitas Chiba, dalam sebuah siaran pers.

Temuan ini menunjukkan bahwa ada peran signifikan dari wilayah homolog murine dari wilayah yang diperkaya dengan SNP yang berhubungan dengan asma manusia dalam diferensiasi sel Th2 in vivo, dan wilayah mG900 mempromosikan interaksi antara GATA3-TSS dan beberapa enhancer dalam sel Th2. Selain itu, wilayah mG900 diaktifkan dalam sel T CD4+ paru yang diisolasi dari tikus dengan peradangan saluran napas alergi yang diinduksi oleh HDM, tetapi tidak dalam sel T CD4+ paru pada tikus kontrol. Selanjutnya, sel Th2 yang dikultur juga menunjukkan aktivasi mG900 yang kuat.

Tikus mG900KO menunjukkan respons inflamasi yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol yang memiliki mG900 utuh setelah terpapar tungau debu rumah. Selain itu, para peneliti juga mengamati penurunan diferensiasi Th2 pada tikus mG900KO dibandingkan dengan kontrol.

“Salah satu aspek yang kami jelaskan dalam studi kami adalah peran wilayah G900 murine dalam diferensiasi Th2 dan peradangan saluran napas alergi. Wilayah ini, yang homolog dengan wilayah G900 manusia yang berhubungan dengan asma, terbukti penting untuk diferensiasi sel Th2 in vivo dan respons alergi, terutama dalam konteks peradangan saluran napas alergi yang diinduksi oleh tungau debu rumah,” kata Nakajima dalam siaran pers. “Selain itu, kami telah menunjukkan bahwa wilayah G900 ini sangat penting untuk mengoptimalkan struktur kromatin 3 dimensi di dekat GATA3 dalam sel Th2.”

Para peneliti mencatat bahwa temuan ini mungkin memiliki implikasi luas bagi ruang perawatan asma selain kemungkinan intervensi terapeutik untuk penyakit alergi lainnya, meskipun alasan di balik ini saat ini belum diketahui. Mereka berharap bahwa di masa depan, metode yang mengatur diferensiasi dan fungsi Th2 melalui pembatasan farmakologis dari enhancer GATA3—seperti G900—mungkin signifikan dalam mengurangi respons imun berlebihan yang mendasari reaksi alergi. Selain itu, para peneliti mendesak bahwa eksplorasi aktivasi dalam wilayah G900 manusia dan murine dapat menjadi kunci untuk memahami bagaimana sel Th2 berkembang in vivo.

“Dengan mengidentifikasi dan memahami wilayah genetik kritis yang mengatur respons imun, seperti wilayah mG900, mungkin dimungkinkan untuk mengembangkan pendekatan pengobatan presisi yang disesuaikan dengan profil genetik individu. Ini bisa menghasilkan perawatan yang lebih efektif dan personal, mengurangi insiden dan keparahan reaksi alergi dan meningkatkan kualitas hidup bagi individu yang menderita kondisi ini,” pungkas Nakajima dalam siaran pers.

Referensi

1. Chiba University. Study elucidates role of “G900” gene enhancers in asthma-associated inflammation. News release. June 24, 2024. Accessed July 10, 2024. https://www.eurekalert.org/news-releases/1048762

2. Kumagai, T, Iwata, A, Furuya, H, et al. A distal enhancer of GATA3 regulates Th2 differentiation and allergic inflammation. PNAS. 2024;121(27):e2320727121. Doi:10.1073/pnas.2320727121