“Ensifentrin”  Sebagai Solusi Baru Pengobatan Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK)

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) menduduki peringkat ke-6 dari 10 penyebab kematian di Indonesia dan prevalensi PPOK rata rata sebesar 3,7%. PPOK merupakan penyakit yang dapat dicegah dan diobati, yang ditandai dengan hambatan aliran udara yang persisten, yang biasanya progresifdan berhubungan dengan respon inflamasi kronis pada saluran udara dan paru-paru yang meningkat terhadap partikel dan gas berbahaya. Hambatan aliran udara khaspada PPOK disebabkan oleh campuran gangguan saluran udara kecil dan penghancuran parenkim paru. Penggunaan terapi pemeliharaan yang umum untuk PPOK, seperti bronkodilator jangka panjang, termasuk agonis beta2 (LABA) dan antagonis muskarinik (LAMA ), namun  pasien tetap menunjukkan gejala yang signifikan. Sehingga diperlukan bronkodilatasi tambahan yang memiliki efek antiinflamasi, mengurangi beban gejala, dan mencegah eksaserbasi PPOK. Inhibitor fosfodiesterase (PDE)3 dan PDE4 karena memiliki aktivitas bronkodilator dan/atau anti-inflamasinya. Senyawa yang secara bersamaan menghambat PDE3 dan PDE4 akan meningkatkan kaliber saluran napas dengan merelaksasi otot polos dan menekan respons inflamasi saluran napas yaitu Ensifentrine

Pendahuluan

World Health Organization (WHO) melaporkan terdapat 600 juta orang menderita PPOK di dunia dengan 65 juta orang menderita PPOK derajat sedang hingga berat (1). Di Indonesia sendiri PPOK menduduki peringkat ke-6 dari 10 penyebab kematian di Indonesia dan prevalensi PPOK rata rata sebesar 3,7%.  Gejala dan tanda PPOK sangat bervariasi, mulai dari tanda dan gejala ringan hingga berat.Pada pemeriksaan fisis tidak ditemukan kelainan sampai ditemukan kelainan yang jelas dan tanda inflasi paru. Penyakit Paru Obstruksi Kronik atau sering disingkat PPOK merupakan suatu istilah yang sering digunakan untuk sekelompok penyakit paru-paru yang berlangsung lama. Penyakit ini menghalangi aliran udara sehingga menyebabkan penderita mengalami kesulitan dalam bernafas. PPOK ditandai dengan obstruksi aliran udara progresif sebagian reversibel, peradangan kronis, remodeling saluran napas, dan produksi lendir berlebihan, yang menyebabkan gejala harian dan eksaserbasi yang mempengaruhi kualitas hidup (2,3).

Perawatan standar saat ini untuk PPOK terdiri dari kelas terapi yang sama selama lebih dari 40 tahun dan mencakup bronkodilator inhalasi jangka pendek dan jangka panjang (yaitu, antagonis muskarinik kerja panjang (LAMA) dan agonis b2 kerja panjang (LABA) dan kortikosteroid inhalasi (ICS). Meskipun penggunaan terapi pemeliharaan yang umum untuk PPOK, banyak pasien terus mengalami gejala (4). Selain itu, risiko kardiovaskular dan saluran kemih yang diketahui terdapat pada sebagian pasien yang menggunakan terapi LABA dan LAMA, sehingga memerlukan pertimbangan terapi alternatif yang dipersonalisasi (5, 6). Perawatan baru yang memberikan bronkodilatasi tambahan, memiliki efek antiinflamasi, mengurangi beban gejala, dan mencegah eksaserbasi PPOK dengan profil keamanan yang baik diperlukan, namun pengembangan terapi baru masih belum memadai (7,8).

Karena bronkodilator dan obat anti inflamasi sangat penting dalam pengobatan PPOK, penekanan telah ditempatkan pada penggunaan inhibitor fosfodiesterase (PDE) untuk mengobati gangguan ini karena aktivitas bronkodilator dan/atau anti-inflamasinya (9). PDE dapat dikategorikan menjadi sebelas keluarga berbeda dengan banyak isoform dan banyak varian sambungan yang berbeda berdasarkan struktur, spesifisitas enzim, perilaku kinetik, distribusi jaringan dan subseluler, sensitivitas obat dan mediator (10).

 Senyawa yang secara bersamaan menghambat PDE3 dan PDE4 akan meningkatkan kaliber saluran napas dengan merelaksasi otot polos dan menekan respons inflamasi saluran napas yaitu Ensifentrine.  Ensifentrine adalah inhibitor dual phospodies-terase (PDE)3 dan PDE4 selektif pertama di kelasnya yang diberikan melalui nebulizer jet standar, menunjukkan efek bronkodilatasi dan antiinflamasi nonsteroid (11,12). Ensifentrine diekspresikan dalam sel otot polos saluran napas, sel epitel bronkus, makrofag, limfosit, dan fibroblas (13). Berdasarkan penelitian  menggunakan ensifentrine nebulasi dua kali sehari menunjukkan peningkatan fungsi paru-paru, gejala PPOK, dan kualitas hidup (14), serta pengurangan sel inflamasi saluran napas (15).

2. Ensifentrine
3. Karakteristik Ensifentrine

Ensifentrine adalah penghambat ganda PDE3 dan PDE4 yang baru, selektif, dari 11 isoform PDE yang menggabungkan efek pada otot polos saluran napas, peradangan, dan stimulasi pengatur konduktansi transmembran fibrosis kistik menjadi satu senyawa (16). Ensifentrine (RPL554, 9,10-dimethoxy-2(2,4,6-trimethylphenyli mino)-3-(N-carbamoyl-2-aminoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2H pyrimido[6 ,1-a]isoquinolin-4-one), analog trequinsin yang menyajikan modifikasi dua substituen kelompok dalam inti pirimido-isoquinoline dari trequinsin (17, 18). Itu dipilih dari kelas senyawa yang ditemukan oleh Sir David Jack dan Alexander Oxford dan sejenisnya trequinsin, dianggap memiliki potensi untuk ada penghambat ganda PDE3 dan PDE4 (18).

 Mekanisme Ensifentrine
Mekanisme kerja ensifentrin. Ensifentrine adalah molekul tunggal inhalasi baru yang merupakan penghambat PDE3 dan PDE4 yang kuat dan selektif dalam pengembangan klinis tahap akhir untuk pengobatan pasien PPOK. Inhibitor fosfodiesterase (PDE)3 dan PDE4 menargetkan berbagai fungsi pernapasan (19). PDE3 mengatur cAMP dan cGMP pada otot polos saluran napas, yang memediasi tonus bronkus (20-21). PDE4 mengatur cAMP dan terlibat dalam aktivasi dan migrasi sel inflamasi serta stimulasi regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik dalam sel epitel bronkial (22-23). Penghambatan ganda PDE3 dan PDE4 telah menunjukkan peningkatan atau efek sinergis dibandingkan dengan penghambatan PDE3 atau PDE4 saja terhadap kontraksi otot polos saluran napas dan penekanan respon inflamasi (2-254), menjadikan mekanisme aksi ganda ini sebagai strategi yang menjanjikan untuk pengobatan. pengobatan penyakit obstruktif dan inflamasi pada saluran pernapasan, seperti PPOK, fibrosis kistik, dan asma.

 Evaluasi Efikasi Ensifentrine Dengan Uji Coba Fase III (Uji ENHANCE)
Untuk mengevaluasi efikasi ensifentrine dibandingkan dengan plasebo terhadap fungsi paru, gejala, kualitas hidup, dan eksaserbasi pada pasien PPOK dilakukan dengan metode Uji coba fase III, multisenter, acak, tersamar ganda, kelompok paralel, terkontrol plasebo yang dilakukan pada pasien berusia 40-80 tahun dengan gejala PPOK sedang hingga berat dilibatkan. Pengukuran dan Hasil Utama: Total 760 (ENHANCE-1) dan 789 (ENHANCE-2) pasien diacak dan diobati, dengan 69% dan 55% masing-masing menerima antagonis muskarinik kerja panjang atau agonis b2 kerja panjang. Nilai prediksi persentase Forced Expiratory volume in one second (FEV1) pasca bronkodilator adalah 52% dan 51% dari prediksi normal. Pengobatan ensifentrin membaik secara signifikan, memperbaiki gejala  dan meningkatkan kualitas hidup. Pengobatan ensifentrin mengurangi tingkat eksaserbasi sedang atau berat. Ensifentrine secara signifikan meningkatkan fungsi paru-paru, dengan hasil yang mendukung tingkat eksaserbasi dan pengurangan risiko pada populasi PPOK secara luas dan sebagai tambahan pada kelas terapi pemeliharaan lainnya (26)

 Keamanan dan Toleransi
Pada pasien asma, dosis tunggal (0,4 mg, 1,5 mg, 6 mg, 24 mg) ensifentrine umumnya ditoleransi dengan baik (27). Selain itu, ensifentrine pada semua dosis memiliki efek yang lebih kecil dibandingkan salbutamol 7,5 mg pada parameter kardiovaskular, dan tidak berdampak pada parameter kardiovaskular. kalium pada dosis berapa pun. yang diperoleh ketika ensifentrine ditambahkan ke kelas bronkodilator yang sudah ada (28).

Kesimpulan

Ensifentrine adalah obat menarik yang sedang dikembangkan. Ia memiliki sifat bronkolitik dan anti-inflamasi yang dianggap berasal dari aktivitas penghambatan PDE3 dan PDE4 selektif telah menunjukkan peningkatan yang konsisten dalam fungsi paru-paru serta efek antiinflamasi yang luas. Pengobatan dengan ensifentrine secara umum dapat ditoleransi dengan baik. Melalui mekanisme ganda baru yang memberikan aktivitas antiinflamasi bronkodilatasi. Ensifentrine dapat mengurangi beban gejala harian pada pasien PPOK secara signifikan. Namun Penelitian terkait Ensifentrine ini sangatlah terbatas, perlu dilakukan penelitian yang lebih lanjut dan luas cakupan terkait Ensifentrine.

 Referensi

1. Chronic respiratory disease. 2015. Diakses pada tanggal 17 Oktober 2017 dari www.who.int/respiratory/copd/definition
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2023 report. 2023 [2023 May 25]. Available from: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/.
3. Quaderi SA, Hurst JR. The unmet global burden of COPD. Glob Health Epidemiol Genom 2018;3:e4.
4. Chen S, Small M, Lindner L, et al. Symptomatic burden of COPD for patients receiving dual or triple therapy. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:1365–1376. • A real-world analysis evaluating the symptom burden of patients with COPD
5. Stephenson A, Seitz D, Bell CM, Gruneir A, Gershon AS, Austin PC, et al. Inhaled anticholinergic drug therapy and the risk of acute urinary retention in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study. Arch Intern Med 2011;171:914–920.
6. Gershon A, Croxford R, Calzavara A, To T, Stanbrook MB, Upshur R, et al. Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern Med2013;173:1175–1185.
7. Cazzola M, Rogliani P, Matera MG. The future of bronchodilation: looking for new classes of bronchodilators. Eur Respir Rev 2019;28:190095.
8. Stolz D, Mkorombindo T, Schumann DM, Agusti A, Ash SY, Bafadhel M, et al. Towards the elimination of chronic obstructive pulmonary disease: a Lancet Commission. Lancet 2022;400:921–972.
9. Matera MG, Page C, Cazzola M. PDE inhibitors currently in early clinical trials for the treatment of asthma. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23(9):1267–1275.
10. Abusnina A, Lugnier C. Therapeutic potentials of natural com pounds acting on cyclic nucleotide phosphodiesterase families. Cell Signal. 2017;39:55–65.
11. Donohue JF, Rheault T, MacDonald-Berko M, et al. Ensifentrine as a novel, inhaled treatment for patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023;18:1611–1622. doi: 10.2147/COPD.S413436
12. Anzueto A, Barjaktarevic IZ, Siler TM, et al. Ensifentrine, a novel phosphodiesterase 3 and 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trials (the ENHANCE trials). Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(4):406–416. doi: 10. 1164/rccm.202306-0944OC
13. Zuo H, Cattani-Cavalieri I, Musheshe N, et al. Phosphodiesterases as therapeutic targets for respiratory diseases. Pharmacol Ther. 2019;197:225–242. doi: 10.1016/j.pharmthera.2019.02.002
14. Turner MJ, Dauletbaev N, Lands LC, Hanrahan JW. The phosphodiesterase inhibitor ensifentrine reduces production of proinflammatory mediators in well differentiated bronchial epithelial cells by inhibiting PDE4. J Pharmacol Exp Ther 2020;375:414–429.
15. Franciosi LG, Diamant Z, Banner KH, Zuiker R, Morelli N, Kamerling IM, et al. Efficacy and safety of RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor, in healthy volunteers and in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: findings from four clinical trials. Lancet Respir Med 2013;1:714–727.
16. Turner MJ, Dauletbaev N, Lands LC, Hanrahan JW. The phosphodiesterase inhibitor ensifentrine reduces production of proinflammatory mediators in well differentiated bronchial epithelial cells by inhibiting PDE4. J Pharmacol Exp Ther 2020;375:414–429.
17. Cazzola M, Page C, Calzetta L, et al. Ensifentrine (RPL554): an inhaled ‘bifunctional’ dual PDE3/4 inhibitor for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Pharm Pat Anal. 2018;7(6):249–257.
18. Drug Approvals International. RPL 554. [cited 2019 Jun 27] . Available from: http://drugapprovalsint.com/rpl-554/
19. Zuo H, Cattani-Cavalieri I, Musheshe N, Nikolaev VO, Schmidt M. Phosphodiesterases as therapeutic targets for respiratory diseases. Pharmacol Ther 2019;197:225–242.
20. Banner KH, Press NJ. Dual PDE3/4 inhibitors as therapeutic agents for chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol 2009;157: 892–906.
21. Page CP, Spina D. Phosphodiesterase inhibitors in the treatment of inflammatory diseases. Handb Exp Pharmacol 2011;204:391–414.
22. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ; M2-124 and M2-125 study groups. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685–694.
23. Raju SV, Rasmussen L, Sloane PA, Tang LP, Libby EF, Rowe SM. Roflumilast reverses CFTR-mediated ion transport dysfunction in cigarette smoke-exposed mice. Respir Res 2017;18:173.
24. Schmidt DT, Watson N, Dent G, R€ uhlmann E, Branscheid D, Magnussen H, et al. The effect of selective and non-selective phosphodiesterase inhibitors on allergen- and leukotriene C4-induced contractions in passively sensitized human airways. Br J Pharmacol 2000;131:1607–1618.
25. Milara J, Navarro A, Almudever P, Lluch J, Morcillo EJ, Cortijo J. Oxidative stress-induced glucocorticoid resistance is prevented by dual PDE3/PDE4 inhibition in human alveolar macrophages. Clin Exp Allergy 2011;41:535–546.
26. Anzueto A, Igor Z, Barjaktarevic, Thomas M, Kathleen S ,Rheault T, Bengtsson6, Kathlee T, Sciurba F. Ensifentrine, aNovel Phosphodiesterase 3 and 4Inhibitor for the Treatmentof Chronic Obstructive Pulmonary Disease Randomized, Double-Blind,Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (theENHANCETrials) American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2023
27. Bjermer L, Abbott-Banner K, Newman K. Efficacy and safety of a first-in-class inhaled PDE3/4 inhibitor (ensifentrine) vs salbutamol in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2019;58:101814.
28. Singh D, Abbott-Banner K, Bengtsson T, et al. The short-term bronchodilator effects of the dual phosphodiesterase 3 and 4 inhibitor RPL554 in COPD. Eur Respir J. 2018;52(5):1801074.