FDA Menyetujui TEVIMBRA (Tislelizumab) sebagai Terapi Karsinoma Sel Skuamosa Esofagus (ESCC) Metastasis

Majalah Farmasetika – TEVIMBRA dengan kandungan Tislelizumab telah disetujui Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada Maret 2024, digunakan sebagai monoterapi untuk pengobatan lini kedua pada pasien dewasa dengan karsinoma sel skuamosa esofagus (ESCC) yang berulang, tidak dapat dioperasi, stadium lanjut atau metastasis setelah sebelumnya telah menjalani kemoterapi. Kanker esofagus merupakan kanker ketujuh yang paling umum terjadi. Sekitar 600.000 kasus baru dilaporkan pada tahun 2020 di seluruh dunia, dan hampir 550.000 kematian diperkirakan disebabkan oleh kanker esofagus pada tahun 2020. Sementara menurut Globocan (Global Cancer Statistics) tahun 2020, di Indonesia terdapat 1.327 kasus baru kanker esofagus dan 1.283 kematian karena kanker esofagus.

Kanker esofagus atau kanker kerongkongan umumnya terbagi menjadi dua jenis, yaitu adenokarsinoma (ADCA) dan karsinoma sel skuamosa (squamous cell carcinoma/SCC). Adenokarsinoma, terjadinya pertumbuhan sel abnormal pada sel yang menghasilkan mukus atau lendir yang berperan sebagai pelumas makanan ketika melewati esofagus. Umumnya adenokarsinoma terjadi  pada bagian bawah esofagus, di dekat lambung. Sementara itu, karsinoma sel skuamosa terjadi di bagian dalam esofagus dan umumnya berada pada esofagus bagian atas dan tengah. Karsinoma sel skuamosa merupakan subtipe yang paling umum, mencakup hampir 90% kasus kanker esofagus.

FAKTOR RISIKO, GEJALA, DAN DIAGNOSIS KANKER ESOFAGUS

Beberapa faktor yang dapat meningkatkan risiko seseorang mengalami iritasi kerongkongan dan berkembang menjadi kanker esofagus di antaranya lanjut usia, menderita GERD (asam lambung), kebiasaan minum alkohol dan merokok, obesitas, pola makan tidak sehat. Kanker esofagus sering kali tidak menimbulkan tanda-tanda yang spesifik di tahap awal masa kanker, contoh gejalanya, nyeri di tenggorokan, susah menelan, batuk kronis, dada terasa nyeri, penurunan berat badan secara drastis, BAB dan muntah darah. Penegakkan diagnosis kanker esofagus oleh dokter disertai dengan pemeriksaan fisik dan penunjang seperti rontgen untuk melihat kondisi saluran esofagus secara lebih jelas, endoskopi unntuk memeriksa iritasi dan keberadaan kanker pada saluran esofagus menggunakan tabung dan kamera kecil, dan biopsi, pengambilan sampel jaringan kerongkongan untuk diperiksa, pemeriksaan biopsi dapat mengetahui jenis sel kanker secara spesifik pada esofagus.

TERAPI KARSINOMA SEL SKUAMOSA ESOFAGUS (ESCC)

Pilihan terapi kuratif untuk karsinoma sel skuamosa esofagus lokal adalah reseksi bedah dan radiokemoterapi definitif berbasis platinum. Namun, pasien kanker esofagus tahap lanjut, metastasis, atau unresectable tidak cukup diterapi hanya dengan kemoradioterapi kuratif saja. Pendekatan dengan menggunakan kemoradioterapi kuratif ini telah dilaporkan menghasilkan prognosis yang buruk dengan kesintasan kurang dari 1 tahun. Sehingga perlu adanya terapi adjuvan, salah satunya dengan immune checkpoint inhibitor (ICI), seperti TEVIMBRA.

“Pasien yang didiagnosis dengan ESCC stadium lanjut atau metastasis, subtipe histologis paling umum dari kanker esofagus, sering kali berkembang setelah terapi awal dan membutuhkan pilihan baru,” Syma Iqbal, M.D., Associate Professor of Clinical Medicine, Section Chief Gastrointestinal Oncology, Pusat Kanker Komprehensif Norris, Fakultas Kedokteran Keck, Universitas California Selatan.

TEVIMBRA adalah humanized monoclonal antibody dari subkelas IgG4. Ia berikatan dengan reseptor permukaan limfosit T pada programmed death (PD-1), mencegah interaksi PD-L1 dan memblokir sinyal penghambatan yang dimediasi PD-1. Jika tidak ada PD-1 inhibitor seperti TEVIMBRA, molekul PD-L1 pada sel tumor dapat berinteraksi dengan reseptor PD-1 pada sel T. Molekul PD-L1 memberi sinyal pada limfosit T untuk “berhenti bekerja” sehingga limfosit mengalami anergi atau bahkan apoptosis, dan pada akhirnya sel T tidak bisa membunuh sel kanker.

Sumber gambar : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor

UJI KLINIS TEVIMBRA

“Persetujuan FDA hari ini terhadap TEVIMBRA untuk pasien dengan ESCC yang sebelumnya telah menerima kemoterapi, bersama dengan peninjauan berkelanjutan terhadap BLA (Biologics License Application) kami untuk pasien ESCC, merupakan langkah signifikan dalam komitmen kami untuk menghadirkan terapi ini kepada lebih banyak pasien di seluruh dunia,” Mark Lanasa, MD, PhD, Kepala Medis Tumor Padat di BeiGene, menyatakan dalam siaran pers. “Sebagai kandidat obat pertama BeiGene yang diproduksi melalui program imuno-onkologi kami dan obat kedua yang disetujui di Amerika Serikat, TEVIMBRA siap menjadi pilar penting dalam program pengembangan tumor padat kami, yang mencakup lebih dari 17 uji klinis yang memungkinkan registrasi di lebih dari 30 negara di seluruh wilayah secara global.”

Persetujuan ini didukung oleh data dari studi fase 3 RATIONALE 302 (NCT03430843) yang melibatkan 512 pasien dengan ESCC yang tidak dapat dioperasi, atau mengalami metastasis yang sebelumnya telah menjalani kemoterapi sistemik sebelumnya. Pasien tidak menerima pengobatan sebelumnya dengan immune checkpoint inhibitor (ICI), sejenis obat yang mirip dengan TEVIMBRA. Pasien didaftarkan terlepas dari tingkat ekspresi tumor PD-L1 mereka. Ekspresi PD-L1 dievaluasi di laboratorium pusat menggunakan uji Ventana PD-L1 (SP263) yang mengidentifikasi pewarnaan PD-L1 pada sel imun terkait tumor. Uji coba tersebut mengecualikan pasien yang sebelumnya menerima  immune checkpoint inhibitor (ICI), memiliki metastasis otak atau leptomeningeal yang bersifat simtomatik atau memerlukan pengobatan, penyakit autoimun aktif (kondisi medis yang memerlukan kortikosteroid sistemik atau imunosupresan), atau invasi tumor pada organ yang berdekatan dengan tumor esofagus.

Pasien diacak (1:1) untuk menerima tislelizumab (TEVIMBRA) 200 mg setiap tiga minggu atau kemoterapi pilihan peneliti (ICC), semuanya diberikan secara intravena: paclitaxel 135 hingga 175 mg/m² setiap tiga minggu atau 80 hingga 100 mg/m² setiap minggu; docetaxel 75 mg/m² setiap tiga minggu; atau irinotecan 125 mg/m2 pada hari 1 dan 8 setiap siklus tiga minggu. Pasien dirawat sampai perkembangan penyakit dinilai oleh penyidik ​​atau toksisitasnya tidak dapat diterima.

Hasilnya pada subset pasien dengan Combined Positive Score (CPS) PD-L1 minimal 10%, secara signifikan meningkatkan Overall Survival (OS), tingkat kesintasan, dengan tislelizumab adalah 10,3 bulan (95% CI, 8,5-16,1) vs 6,8 bulan (95% CI, 4,1-8,3) dengan kemoterapi (HR 0,54; 95% CI, 0,36-0,79;  P=0,0006); tingkat OS 6 bulan pada kelompok tislelizumab dan kemoterapi masing-masing adalah 67,4% dan 50,8%; tingkat 12 bulan masing-masing adalah 44,0% dan 27,0%. Median Progression Free Survival (PFS), masa selama kanker tidak berkembang,  yang dilaporkan dengan tislelizumab adalah 1,6 bulan (95% CI, 1,4-2,7) vs 2,1 bulan (95% CI, 1,5-2,7) dengan kemoterapi (HR, 0,83; 95% CI, 0,67-1,01). Tingkat PFS 6 bulan di masing-masing kelompok tersebut adalah 21,7% dan 14,9%, dan tingkat PFS 12 bulan masing-masing adalah 12,7% dan 1,9%. Tislelizumab juga menghasilkan Objective Response Rate (ORR) yang lebih tinggi dibandingkan dengan kemoterapi, masing-masing sebesar 20,3% (95% CI, 15,6%-25,8%) dan 9,8% (95% CI, 6,4%-14,1%), (odds ratio, 2,4; 95% CI, 1.4-4.0). Selain itu, median Duration of Response (DOR ) lebih lama dengan tislelizumab vs kemoterapi, masing-masing pada 7,1 bulan (95% CI, 4,1-11,3) dan 4,0 bulan (95% CI, 2,1-8,2).

RATIONALE-302 menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk pasien yang menerima tislelizumab (TEVIMBRA) secara acak dibandingkan dengan kemoterapi.

KARAKTERISTIK DAN PENGGUNAAN TEVIMBRA

TEVIMBRA adalah larutan bening hingga agak opalescent, tidak berwarna hingga agak kekuningan dan diproduksi dalam vial sebagai larutan steril yang mengandung 100 mg/10 ml. Produk disimpan pada suhu 2 – 8°C terlindung dari cahaya dan memiliki umur simpan 36 bulan. Dosis umum TEVIMBRA adalah 200 mg yang diberikan setiap 3 minggu sebagai infus intravena (iv). Infus pertama sebaiknya diberikan selama 60 menit. Jika hal ini dapat ditoleransi dengan baik, infus berikutnya dapat diberikan selama 30 menit. Efek samping yang paling umum (≥20% pasien) adalah anemia (jumlah sel darah merah rendah), kelelahan, nyeri muskuloskeletal, penurunan berat badan, dan batuk.

Dengan adanya persetujuan tiselizumab, TEVIMBRA, untuk terapi Karsinoma Sel Skuamosa Esofagus (ESCC) Metastatis, diharapkan adanya tambahan informasi tentang efektivitas maupun keamanan penggunaan TEVIMBRA. Diharapkan pula adanya peningkatan harapan hidup bagi pasien kanker tersebut di seluruh negara, khususnya di Indonesia nantinya.

DAFTAR PUSTAKA

1. Drug Trials Snapshots : Tevimbra. Diakses tanggal 23 Agustus 2024. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-tevimbra
2. Penatalaksanaan Kanker Esofagus. Diakses tanggal 23 Agustus 2024. https://www.alomedika.com/penyakit/onkologi/kanker-esofagus/penatalaksanaan
3. Swiss Public Assesment Report. Swiss Agency for Theurapetic Products. Diakses pada tanggal 23 Agustus 2024.
4. Obermannová R, Alsina M, Cervantes A, Leong T, Lordick F, Nilsson M, van Grieken NCT, Vogel A, Smyth EC; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):992-1004. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.003
5. Fernández-Montes A, Alcaide J, Alsina M, Custodio AB, Franco LF, Gallego Plazas J, Gómez-Martín C, Richart P, Rivera F, Martin-Richard M. SEOM-GEMCAD-TTD Clinical Guideline for the diagnosis and treatment of esophageal cancer (2021). Clin Transl Oncol. 2022 Apr;24(4):658-669. doi: 10.1007/s12094-022-02801-2
6. FKKMK UGM. Apa itu Terapi Kanker Imunoterapi PD-1/PD-L1?. Diakses tanggal 24 Agustus 2024. https://belajarpatologi.fk.ugm.ac.id/2021/04/09/apa-itu-terapi-kanker-imunoterapi-pd-1-pd-l1/
7. Kanker Esofagus – Penyebab, Gejala dan Pengobatannya. Diakses tanggal 24 Agustus 2024. https://www.siloamhospitals.com/en/informasi-siloam/artikel/apa-itu-kanker-esofagus
8. FDA Approves Tizlelizumab for Advanced or Metastatic ESCC After Chemotheraphy. Diakses tanggal 24 Agustus 2024. https://www.onclive.com/view/fda-approves-tislelizumab-for-advanced-or-metastatic-escc-after-chemotherapy
9. Tevimbra FDA Approval History. Diakses tanggal 25 Agustus 2024. https://www.drugs.com/history/tevimbra.html