Zevtera, Antibiotik Ceftobiprole Medocaril Untuk Mengobati Staphylococcus Aureus Bacteremia (Sab)

Majalah Farmasetika – Staphylococcus aureus, merupakan patogen Gram-positif, Koagulase-Positif yang termasuk dalam Staphylococcaceae dengan bentuk bulat yang membentuk gugusan seperti anggur, yang merupakan bakteri komensal yang sering kali hadir tanpa gejala pada bagian tubuh manusia. Bakteri ini dapat menyebabkan infeksi pada aliran darah, kulit dan jaringan lunak serta saluran pernapasan bawah. Staphylococcus aureus memiliki masalah utama yaitu kemampuannya untuk memperoleh resistensi terhadap sebagian besar antibiotic. Ceftobiprole adalah sefalosporin dengan aktivitas bakterisidal dengan menghambat sistesis dinding sel bakteri. Zevtera merupakan suatu produk yang mengandung bahan aktif ceftobiprole medocaril sodium (C26H25N8NaO11S2) untuk penggunaan intravena dengan pH yang dilarutkan 4,5-5,5. Mekanisme aksi Zevtera adalah sebagai obat antibakteri

Pendahuluan

Staphylococcus aureus, merupakan patogen Gram-positif, Koagulase-Positif yang termasuk dalam Staphylococcaceae dengan bentuk bulat yang membentuk gugusan seperti anggur, yang merupakan bakteri komensal yang sering kali hadir tanpa gejala pada bagian tubuh manusia (Gherardi, 2023).

Staphylococcus aureus merupakan patogen utama manusia yang mampu beradaptasi dengan berbagai inang dan kondisi lingkungan serta menyebabkan berbagai infeksi. Selain itu juga, bakteri ini merupakan salah satu penyebab utama infeksi yang didapat di rumah sakit dan Masyarakat. Bakteri ini dapat menyebabkan infeksi pada aliran darah, kulit dan jaringan lunak serta saluran pernapasan bawah. Staphylococcus aureus memiliki masalah utama yaitu kemampuannya untuk memperoleh resistensi terhadap sebagian besar antibiotik (Diekema,2001).

Ceftobiprole adalah sefalosporin dengan aktivitas bakterisidal dengan menghambat sistesis dinding sel bakteri. Zevtera merupakan suatu produk yang mengandung bahan aktif ceftobiprole medocaril sodium (C26H25N8NaO11S2) untuk penggunaan intravena dengan pH yang dilarutkan 4,5-5,5. Mekanisme aksi Zevtera adalah sebagai obat antibakteri (FDA, 2024).

 Perkembangan

Zevtera (ceftobiprole medocaril sodium) adalah obat yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan makanan AS dan dirilis pada di tahun 2024. Zevtera dikembangkan untuk pengobatan infeksi aliran darah (bakteremia) Staphylococcus aureus (SAB), infeksi kulit dan struktur kulit bakteri akut (ABSSSI) dan pneumonia bakteri.

Saat itu penggunaan klinis methicillin telah menyebabkan munculnya Staphylococcus aureus yang resisten terhadap methicillin MRSA (Methicilin-Resistant Staphylococcus Aureus). Strain MRSA menghasilkan protein peningkat penisilin baru yang diubah (PBP 2a atau PBP2’) yang dikaitkan dengan penurunan afinitas terhadap penisilin  (Gherardi, 2023).

Penentuan resistensi lainnya jarang diidentifikasi antara MRSA ; mecC. Isolate MRSA biasaya resisten terhadap semua penisilin yang tersedia dan Sebagian besar obat beta-laktam lainnya kecuali ceftaroline dan ceftobiprole (Gherardi, 2023).

Vankomisin secara history pernah menjadi obat pilihan, dan terkadang dianggap sebagai pengobatan terakhir untuk infeksi MRSA yang parah. Namun, vankomisin dianggap kurang efektif dibandingkan penisilin, dan peningkatannya telah dikaitkan dengan munculnya vankomisin-intermediate S. aureus (VISA) dan Vankomisin-resistant S. aureus (VRSA) di beberapa wilayah. Deteksi cepat infeksi MRSA, terutama infeksi aliran darah, melalui metode fenotipik dan genotipik dengan pengelolaan antimikroba berpotensi meningkatkan perawatan, memfasilitasi pengurangan penggunaan antimikroba yang tidak diperlukan, resistensi antimikroba dan biaya (Gherardi, 2023)

Kebaruan

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menyetujui Zevtera (ceftobiprole medocaril sodium) untuk pengobatan orang dewasa dan anak-anak berusia tiga bulan hingga kurang dari 18 tahun. FDA berkomitmen untuk mendorong ketersediaan antibiotik baru Ketika terbukti aman dan efektif, dan Zevtera akan memberikan pilihan pengobatan tambahan untuk sejumlah infeksi bakteri serius kata Peter Kim selaku direktur Divisi Anti-Infeksi di Pusat Evaluasi dan Penelitian obat FDA.

Persetujuan pengobatan Zevtera didukung oleh hasil uji klinik pasien dewasa dan anak dari usia tiga bulan Dimana terdapat keberhasilan keseluruhan dalam memperbaiki gejala, pembersihan aliran darah dari bakteremia S. aureus, tidak ada komplikasi bakteremia S. aureus baru dan tidak ada penggunaan antibiotik lainnya yang berpotensi efektif pada kunjungan evaluasi pasca perawatan.

Pada tahap farmakokinetik, ceftobiprole medocaril tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam farmakokinetik ceftobiprole yang diamati dengan ZEVTERA setalah pemberian dosis Tunggal atau ganda. Ceftobiprole menunjukkan farmakokinetik linear dan tidak tergantung waktu. C_max dan AUC meningkat secara proporsional dengan dosis pada kisaran 125 hingga 1000 mg (0,25 hingga 2 kali dosis tertinggi yang direkomendasikan untuk orang dewasa) (FDA,2024).

ClinicTrial

Zevtera (ceftobiprole medocadril sodium) mengandung garam natrium dari ceftobiprole medocadril, semisintetik, antibakteri sefalosporin untuk penggunaan intravena. Uji klinis dilakukan dalam kondisi yang sangat bervariasi.

Zevtera dievaluasi dalam empat uji klinis komparatif terkontrol fase 3 (Trial 1 hingga 4) yang mencakup 1.221 pasien dewasa yang diobati dengan Zevtera dengan dosis 667 mg (setara dengan 500 mg ceftobiprole) yang diberikan melalui infus IV selama 2 jam setiap 6 hingga 8 jam dan 1.248 pasien dioalah dengan pembanding untuk masa pengobatan sampai dengan 42 hari. Usia rata-rata pasien yang diobati dengan Zevtera adalah 56 tahun, berkisar antara 18 dan 95 tahun.

Zevtera juga dievaluasi dalam uji klinis fase 3 terkontrol (Trial 5) yang melibatkan 138 pasien anak berusia 3 bulan hingga kurang dari 18 tahun dengan CABP dan pneumonia bacterial yang didapat di rumah sakit (HABP) yang memerlukan rawat inap. Meskipun HABP disertakan dalam data keamanan,

keamanan dan efektivitas Zevtera untuk pengobatan HABP belum diketahui dan Zevtera tidak disetujui untuk pengobatan HABP (FDA,2024).

Pengalaman uji klinis pada pasien dewasa dengan infeksi aliran darah staphylococcus aureus (bakteremia)
Zevtera dievaluasi dalam uji coba fase 3 multisenter acakk, tersamar ganda dan terkontrol aktif (Trial 1) pada pasien dengan Staphylococcus aureus infeksi aliran darah bakteremia (SAB) termasuk endokarditis infektif sisi kanan. Dalam TRIAL 1, 191 pasien menerima ZEVTERA 667 mg (setara dengan 500 mg ceftobiprole) yang diberikan sebagai infus IV 2 jam setiap 6 jam dari Hari 1 hingga Hari 8, dan ZEVTERA 667 mg setiap 8 jam dari Hari 9 dan seterusnya, dan 198 pasien diobati dengan pembanding (daptomisin diberikan sebagai infus IV 0,5 jam, 6 mg/kg hingga 10 mg/kg setiap 24 jam, dengan aztreonam opsional). Dosis obat penelitian disesuaikan berdasarkan fungsi ginjal.

Usia rata-rata pasien yang diobati dengan ZEVTERA adalah 57 tahun, berkisar antara 20-89 tahun dengan sekitar 30% berusia lebih dari atau sama dengan 65 tahun. Pasien yang diobati dengan ZEVTERA sebagian besar adalah laki-laki (68%), berkulit putih (95%), dan dari Eropa (93%). Durasi rata-rata pengobatan adalah 21 hari pada kedua kelompok pengobatan (FDA,2024)

Pengalaman uji klisi pada pasien dewasa dengan infeksi bakteri akut pada kulit dan struktur kulit
Obat ceftobiprole medocaril yang telah diuji coba dengan vancomycin+aztreonam dengan nomor study BPR-CS-008, ZEVTERA dievaluasi dalam uji coba fase 3 multisenter yang terkontrol aktif, acak, tersamar ganda, multisenter (TRIAL 2) pada pasien dengan infeksi bakteri akut pada kulit dan struktur kulit (ABSSSI).

Dalam TRIAL 2, 334 pasien menerima ZEVTERA 667 mg (setara dengan 500 mg ceftobiprole) yang diberikan sebagai infus IV 2 jam setiap 8 jam, dan 342 pasien diobati dengan vankomisin plus aztreonam. Dosis harian vankomisin adalah 2 gram, sebagai dosis tetap 1 gram atau 15 mg/kg, diberikan sebagai infus IV 2 jam setiap 12 jam. Aztreonam diberikan dengan dosis tetap 1 gram sebagai infus IV 0,5 jam setiap 12 jam dan kebutuhan terapi aztreonam dinilai kembali pada kunjungan penelitian 72 jam. Dosis obat penelitian disesuaikan berdasarkan fungsi ginjal.

Usia rata-rata pasien yang diobati dengan ZEVTERA adalah 51 tahun dengan kisaran usia 18-89 tahun dengan sekitar 12% berusia lebih dari atau sama dengan 65 tahun. Pasien yang diobati dengan ZEVTERA adalah kebanyakan laki-laki (59%), berkulit putih (95%), dan dari Amerika Serikat (60%). Pasien di seluruh kelompok pengobatan menerima pengobatan dengan durasi rata-rata 6 hari (FDA,2024).

Pengalaman uji klinis pada pasien dewasa dengan pneumonia bacterial
ZEVTERA dievaluasi dalam studi fase 3 multisenter terkontrol aktif, acak, tersamar ganda, dan multisenter pada pasien dewasa dengan pneumonia bakterial yang didapat dari komunitas (CABP).

Dalam TRIAL 3, 310 pasien menerima ZEVTERA 667 mg (setara dengan 500 mg ceftobiprole) setiap 8 jam sebagai infus IV 2 jam, dan 322 pasien diobati dengan ceftriaxone 2 gram sebagai infus IV 0,5 jam dengan atau tanpa linezolid 600 mg. setiap 12 jam sebagai infus IV 60 menit. Dosis ZEVTERA disesuaikan berdasarkan fungsi ginjal.

Usia rata-rata pasien yang diobati dengan ZEVTERA adalah 56 tahun, berkisar antara 18-90 tahun dengan sekitar 36% berusia lebih besar atau sama dengan 65 tahun. Sekitar 62% pasien berkulit putih, 45% berasal dari luar Eropa atau Amerika Serikat, dan 57% adalah laki-laki. Pasien di seluruh kelompok pengobatan menerima pengobatan dengan durasi rata-rata 9 hari (FDA,2024).

Pengalaman uji klinis pada pasien dewasa dengan penggunaan pneumonia bacterial yang didapat di rumah sakit dan pneumonia bakteri terikat ventilator yang tidak disetujui
ZEVTERA dievaluasi dalam uji coba fase 3 dengan kontrol aktif, acak, tersamar ganda, multisenter, fase 3 pada pasien dengan pneumonia bakterial yang didapat di rumah sakit/pneumonia bakteri terkait ventilator (HABP/ VABP) [TRIAL 4]. Meskipun HABP/VABP termasuk dalam data keselamatan, keamanan dan efektivitas ZEVTERA untuk pengobatan HABP/VABP belum diketahui dan ZEVTERA tidak disetujui untuk HABP atau VABP.

Dalam TRIAL 4, 386 pasien menerima ZEVTERA 667 mg (setara dengan 500 mg ceftobiprole) setiap 8 jam sebagai infus IV 2 jam, dan 386 pasien diobati dengan ceftazidime 2 gram setiap 8 jam sebagai infus IV 2 jam dengan atau tanpa linezolid 600 mg setiap 12 jam sebagai infus 1 jam. Dosis ZEVTERA dan ceftazidime disesuaikan berdasarkan fungsi ginjal.

Usia rata-rata pasien yang diobati dengan ZEVTERA adalah 62,5 tahun (kisaran 18 – 95) dengan sekitar 47% berusia 65 tahun atau lebih. Sekitar 81% pasien berkulit putih, sebagian besar berada di luar Amerika Serikat (88%) dan 72% adalah laki-laki. Pasien di seluruh kelompok pengobatan menerima pengobatan dengan durasi rata-rata 8 hari (FDA,2024).

Pengalaman uji klinis pada pasien anak dengan pneumonia bacterial yang didapat dari komunitas
ZEVTERA dievaluasi dalam studi fase 3 multisenter yang terkontrol aktif, acak, tanpa penyelidik, dan multisenter pada pasien anak berusia 3 bulan hingga kurang dari 18 tahun dengan HABP atau CABP yang memerlukan rawat inap. Meskipun pasien dengan HABP disertakan dalam data keamanan, keamanan dan efektivitas ZEVTERA untuk pengobatan HABP belum diketahui dan ZEVTERA tidak disetujui untuk HABP.

Dalam TRIAL 5, 94 pasien menerima ZEVTERA 13,3 mg/kg (setara dengan 10 mg/kg ceftobiprole) hingga 26,7 mg/ kg (setara dengan 20 mg/kg ceftobiprole – lebih tinggi dari dosis yang direkomendasikan dan disetujui) [lihat Dosis dan Cara Pemberian (2.2, 2.4)]. ZEVTERA diberikan melalui infus intravena setiap 8 jam, disesuaikan dengan usia untuk dosis dan durasi infus (infus 2 jam atau 4 jam). Pada kelompok pembanding, 44 pasien menerima ceftriaxone 50-80 mg/kg IV sebagai dosis harian tunggal (maksimum 2 gram/hari) untuk CABP atau ceftazidime 50 mg/kg IV setiap 8 jam (maksimum 6 gram/hari) untuk HABP , dengan atau tanpa vankomisin 10-15 mg/kg IV setiap 6 jam (maksimum 2 gram/hari). Usia rata-rata pasien penelitian adalah 5 tahun, berkisar antara 0,6 hingga 17 tahun. Semua pasien berasal dari Eropa, 100% diklasifikasikan berkulit putih dan 56% pasien adalah laki-laki.

Pasien tidak boleh menggunakan Zevtera jika memiliki Riwayat hipersesitivitas berat terhadap ceftobiprole atau komponen Zevtera lainnya, atau kelas antibakteri sefalosporin lainnya.

Efek samping yang paling umum terjadi adalah demam, mual, muntah, sakit perut, pusing, diare, enzim hati meningkat, sakit kepala, ruam, insomnia, radang vena (flebitis) dan tekanan darah tinggi (FDA,2024).

Kesimpulan

Berdasarkan beberapa artikel jurnal, dapat disimpulkan bahwa Zevtera (Ceftobiprole medocaril). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam farmakokinetik ceftobiprole yang diamati dengan ZEVTERA setelah pemberian dosis tunggal atau ganda. Ceftobiprole menunjukkan farmakokinetik linier dan tidak tergantung waktu. Cmaks dan AUC meningkat secara proporsional dengan dosis pada kisaran 125 hingga 1000 mg (0,25 hingga 2 kali dosis tertinggi yang direkomendasikan untuk orang dewasa). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam farmakokinetik ceftobiprole yang diamati pada orang dewasa berdasarkan usia (18 hingga 91 tahun), jenis kelamin (36% perempuan), atau ras/etnis (88% berkulit putih, 3% berkulit hitam, 5% Asia). Pengaruh gangguan hati pada farmakokinetik ceftobiprole tidak diketahui

Referensi

Diekema, D.J.; Pfaller, M.A.; Schmitz, F.J.; Smayevsky, J.; Bell, J.; Jones, R.N.; Beach, M.; Group, S.P. Survey of infections due to Staphylococcus species: Frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, Latin America, Europe, and the Western Pacific region for the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997–1999. Clin. Infect. Dis. 2001, 32, S114–S132. [Google Scholar] [PubMed]

FDA. (2024). FDA Approves New Antibiotic for Three Different Uses

Gherardi, G. (2023). Staphylococcus aureus Infection: Pathogenesis and. International Journal of Molecular Science.

Lindsay, J.A.; Holden, M.T. Staphylococcus aureus: Superbug, super genome? Trends Microbiol. 2004, 12, 378–385. [CrossRef]