Pentingnya Product Quality Review (PQR) dalam Menjamin Mutu Obat: Analisis dan Regulasi Terkini

Majalah Farmasetika – Obat merupakan produk kesehatan yang berperan penting dalam upaya penyembuhan dan pencegahan penyakit. Mutu dan khasiat obat harus terjamin untuk mencegah efek samping yang merugikan pada manusia. Dalam konteks ini, industri farmasi memiliki tanggung jawab signifikan dalam memastikan kualitas obat yang diproduksi. Manajemen mutu yang efektif diperlukan untuk menjaga standar produk, salah satunya diterapkan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Penerapan CPOB bertujuan untuk menjamin mutu obat secara konsisten dengan memastikan bahwa produksi obat memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan dan memiliki khasiat sesuai tujuan penggunaannya.

PENTINGNYA PQR DALAM PEMASTIAN MUTU

Dalam CPOB tahun 2024, Pengkajian Mutu Produk atau Product Quality Review (PQR) menjadi aspek penting dalam pemastian kualitas produk farmasi. PQR merupakan evaluasi berkala terhadap seluruh obat yang terdaftar di BPOM, termasuk produk yang diekspor. Tujuan dari PQR adalah membuktikan konsistensi proses produksi serta memastikan kesesuaian bahan awal, bahan pengemas, dan produk jadi. Selain itu, PQR berfungsi memantau tren produksi dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan, baik pada produk maupun prosesnya. Dengan demikian, PQR berperan penting dalam menjaga standar mutu dan keamanan obat yang beredar di pasaran. PQR dilaksanakan setiap tahun atau sesuai dengan pedoman yang berlaku.

KOMPONEN DALAM PQR

PQR telah diatur dalam regulasi yang berlandaskan pada GMP, yang meliputi pengkajian beberapa aspek penting seperti:

1. Bahan awal dan bahan pengemas, khususnya dari pemasok baru dan ketertelusuran rantai pasokan bahan aktif.
2. Pengawasan selama proses produksi kritis dan hasil pengujian produk jadi.
3. Semua batch yang tidak memenuhi spesifikasi yang ditetapkan, dan investigasi yang dilakukan.
4. Semua penyimpangan atau ketidaksesuaian mutu yang signifikan, investigasi terkait yang dilakukan dan efektivitas hasil tindakan korektif dan pencegahan.
5. Perubahan dalam proses atau metode analisis.
6. Variasi izin edar yang diajukan, disetujui, atau ditolak, termasuk dokumen registrasi untuk produk ekspor.
7. Pemantauan stabilitas produk dan tren yang tidak diinginkan.
8. Produk kembalian, keluhan dan penarikan Obat terkait mutu produk, termasuk investigasi yang telah dilakukan.
9. Kelayakan tindakan korektif sebelumnya terhadap proses produk atau peralatan.
10. Komitmen pasca pemasaran yang dilakukan pada obat baru yang mendapatkan persetujuan pendaftaran atau variasi persetujuan pendaftaran.
11. Status kualifikasi peralatan kritis atau yang relevan seperti sistem HVAC, pengolahan air, gas bertekanan, dll.
12. Kajian perjanjian kontrak.

Secara terperinci, Product Quality Review (PQR) mencakup:

1. Bahan Awal: Mengkaji kode bahan, nama bahan, daftar vendor yang disetujui, status, pemenuhan spesifikasi material, serta penyimpangan terhadap material.
2. Bahan Pengemas: Mengkaji informasi mengenai kode bahan pengemas, nama bahan pengemas, produsen, dan vendor yang digunakan.
3. Proses Produksi dan Tren In Process Control: Mengkaji alur proses produksi, data hasil proses produksi, serta tren kapabilitas proses.
4. Tren dan Kapabilitas Proses: Mengkaji spesifikasi, metode analisis, dan tren hasil pemeriksaan produk jadi.
5. Hasil Uji di Luar Spesifikasi, Tren, dan Ekspektasi (HULS): Mengkaji sejumlah Out of Specification (OOS), Out of Trend (OOT), dan Out of Expectation (OOE) yang terdokumentasi selama periode yang ditentukan.
6. Laporan Penyimpangan: Mengkaji sejumlah penyimpangan yang terdokumentasi selama periode pengkajian laporan Product Quality Review (PQR).
7. Pengendalian Perubahan: Mengkaji perubahan yang terjadi dan terdokumentasi selama periode yang telah ditetapkan.
8. Kualifikasi dan Validasi: Mengkaji status kualifikasi semua peralatan atau mesin yang digunakan selama proses produksi serta sarana penunjang lainnya.
9. Pemantauan Lingkungan: Mengkaji hasil pemantauan ruangan selama penimbangan dan proses produksi, termasuk suhu, kelembapan relatif (RH), dan perbedaan tekanan.
10. Studi Stabilitas Produk: Mengkaji hasil pemantauan uji stabilitas jangka panjang, stabilitas dipercepat, dan post marketing.
11. Keluhan Terhadap Produk: Menyajikan data mengenai keluhan yang diterima terkait produk selama periode waktu yang telah ditentukan.
12. Pharmacovigilance: Menyajikan laporan mengenai reaksi obat yang tidak diinginkan selama periode pengkajian yang telah ditentukan.
13. Penarikan Produk: Menyajikan data terkait penarikan produk yang terjadi selama periode pengkajian.
14. Informasi Kritikal Regulasi: Menjelaskan penyimpangan terhadap regulasi selama periode pengkajian, termasuk deskripsi masalah ketidaksesuaian, tindak lanjut, dan status penyimpangan.
15. Rekomendasi Hasil Audit: Mengkaji rekomendasi yang dihasilkan dari audit yang dilakukan selama periode pengkajian.
16. Produk Kembalian: Menyajikan data mengenai produk yang dikembalikan selama periode pengkajian, beserta jumlah dan alasan pengembalian.
17. Kesesuaian Terhadap Dokumen Registrasi: Mengkaji kesesuaian produk dengan dokumen registrasi yang diajukan ke BPOM.
18. Kesesuaian Manufacturer, Spesifikasi, Kemasan, Shelf Life, dan Kondisi Penyimpanan: Membandingkan manufacturer, spesifikasi, kemasan, shelf life, dan kondisi penyimpanan yang digunakan selama periode pengkajian dengan yang disetujui oleh BPOM saat pendaftaran produk.
19. Registrasi Variasi/Renewal: Menjelaskan registrasi renewal yang dilakukan pada periode pengkajian beserta status dan tindak lanjutnya.
20. Komitmen dengan BPOM dan Kesepakatan Teknis: Menjelaskan komitmen yang disepakati dengan BPOM dan kesepakatan teknis dengan pihak luar terkait proses produksi.
21. Evaluasi Pengkajian Mutu Produk Tahun Sebelumnya: Mengkaji hasil evaluasi pada periode pengkajian sebelumnya.

REVISI CPOB 2024 TERHADAP PQR

Industri farmasi dihadapkan pada tantangan dalam memastikan keamanan dan kualitas produk. Salah satu insiden yang mengguncang sektor ini adalah cemaran etilen glikol (EG) dan dietilen glikol (DEG) yang terdeteksi dalam polietilen glikol (PEG) pada produk obat pada tahun 2022. Insiden ini memicu penambahan regulasi dalam CPOB 2024, yang menerapkan ketertelusuran rantai pasokan eksipien terutama yang berpotensi mengandung cemaran yang berisiko terhadap keamanan pasien. Selain itu, terdapat juga kajian berkelanjutan terhadap bahan awal dari pemasok yang terkualifikasi untuk tren pemenuhan terhadap spesifikasi.

Ketertelusuran ini mencakup pemantauan yang ketat di seluruh tahap rantai pasokan, mulai dari pemilihan pemasok hingga pengujian bahan sebelum digunakan dalam proses produksi. Penerapan ketertelusuran baru ini bertujuan untuk meningkatkan transparansi di sepanjang rantai pasokan, sehingga industri farmasi dapat dengan cepat mengidentifikasi sumber potensial dari bahan-bahan yang tidak sesuai atau berisiko tercemar.

KEMAMPUAN PROSES (PROCESS CAPABILITY)

Product Quality Review (PQR) dilakukan dengan pendekatan kapabilitas proses, yang mengacu pada kemampuan suatu proses untuk menghasilkan produk secara konsisten dalam batas spesifikasi yang telah ditetapkan, baik Upper Specification Limit (USL) maupun Lower Specification Limit (LSL). Metode ini menilai variasi atau ketidakkonsistenan dalam proses produksi dan memberikan gambaran tentang kemampuan proses untuk memenuhi standar kualitas yang diinginkan tanpa memerlukan intervensi atau perubahan.

Terdapat dua indeks utama yang digunakan dalam pengukuran kapabilitas proses, yaitu:

1. Cp (Capability Index): Indeks ini mengukur potensi kapabilitas proses untuk menghasilkan produk dalam batas spesifikasi.
   • Nilai Cp = Cpk, menandakan bahwa proses tersebut berada di tengah-tengah spesifikasinya.
   • Nilai Cp > 1,33: Menunjukkan bahwa proses memiliki kapabilitas yang sangat baik dan cukup toleransi untuk mengakomodasi variasi tanpa melanggar batas spesifikasi.
   • Nilai Cp < 1,00: Mengindikasikan bahwa proses tidak kapabel, menunjukkan variasi yang signifikan sehingga beberapa produk mungkin keluar dari batas spesifikasi. Diperlukan perbaikan untuk mencapai stabilitas yang lebih baik.
2. Cpk (Capability Index with Centering): Indeks ini mengukur kapabilitas proses dengan mempertimbangkan posisi rata-rata (mean) proses terhadap batas spesifikasi.
   • Cpk = 1,0: Mengindikasikan bahwa variasi dalam proses menyentuh salah satu batas spesifikasi, sehingga proses hanya memenuhi spesifikasi dengan margin yang sangat tipis.
   • Cpk > 1,33: Menunjukkan bahwa proses sangat kapabel dengan rata-rata berada di tengah batas spesifikasi, mengurangi risiko produk yang keluar dari spesifikasi meskipun ada variasi kecil.
   • Cpk < 1,0: Menunjukkan bahwa proses tidak berada di tengah spesifikasi dan berisiko menghasilkan produk yang tidak sesuai. Diperlukan penyesuaian agar rata-rata proses lebih dekat ke tengah spesifikasi.
   • Cpk negatif: Mengindikasikan bahwa rata-rata proses berada di luar batas spesifikasi, sehingga hampir semua produk tidak sesuai. Perlu dilakukan perbaikan signifikan.
   • Cpk = 0: Mengindikasikan rata-rata proses tepat pada salah satu batas spesifikasi, menjadikan proses sangat rentan terhadap produk yang tidak sesuai.

Selain itu, terdapat juga indeks kinerja proses yang digunakan untuk menilai performa proses dalam jangka panjang, yaitu:

1. Pp (Process Performance Index): Mengukur kinerja proses dalam memenuhi spesifikasi berdasarkan data aktual dari periode tertentu.
2. Ppk (Process Performance Index with Centering): Menilai seberapa baik performa proses aktual dibandingkan dengan batas spesifikasi, dengan mempertimbangkan posisi rata-rata proses. Ppk digunakan untuk evaluasi kinerja proses jangka panjang, yang mencerminkan variasi nyata dalam periode waktu tertentu.

Secara keseluruhan, Cp dan Pp menilai kapabilitas dan kinerja proses dalam memenuhi spesifikasi. Cp berfokus pada potensi kapabilitas jangka pendek dalam kondisi kendali (in control), sedangkan Pp mengevaluasi performa nyata jangka panjang untuk mencerminkan variasi aktual dalam produksi.

Referensi

BPOM. 2024. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 7 Tahun 2024 tentang Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Ningrum, M. C., & Ananta, R. 2020. Penerapan Pengkajian Mutu Produk (PMP) atau Product Quality Review (PQR) untuk Menghasilkan Obat Berkualitas pada Era Digitalisasi. Cermin Dunia Kedokteran, 47(7), 547-550.

Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). 2023. PIC/S Guide To Good Manufacturing Practice For Medicinal Products. Geneva: Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme.

Rimantho, D., & Athiyah, A. 2019. Analisis Kapabilitas Proses Untuk Pengendalian Kualitas Air Limbah Di Industri Farmasi. Jurnal Teknologi, 11(1), 1-8.

World Health Organization. 2014. Good Manufacturing Practices For Pharmaceutical Products: Main Principles. Geneva: World Health Organization.