Blood Brain Barrier Pengembangan Sistem Penghantaran Obat Tertarget

Majalah Farmasetika – Pengembangan terapi yang efektif untuk gangguan neurologis merupakan bidang penelitian yang terus berkembang karena meningkatnya prevalensi. Penghantaran obat ke otak merupakan tantangan besar dalam pengobatan penyakit neurologis akibat penghalang fisiologis yang disebut blood-brain barrier (BBB). Meskipun berfungsi melindungi otak dari zat berbahaya, BBB juga membatasi penghantaran banyak obat ke sistem saraf pusat. Dalam artikel ini, dibahas pengembangan Sistem Penghantaran Obat Tertarget (TDDS) yang bertujuan untuk melewati BBB dengan cara yang aman dan efisien. Teknologi terkini dalam TDDS mencakup penggunaan nanopartikel berbasis lipid, nanopartikel berbasis polimer, antibodi monoklonal, dan teknik pembukaan sementara BBB. Dengan memodifikasi carrier agar mengenali reseptor spesifik pada sel endotel otak, obat dapat dihantarkan langsung ke sel target, meningkatkan efektivitas terapi, dan mengurangi efek samping. Meskipun ada tantangan dalam hal biokompatibilitas, biaya produksi, dan pengujian klinis, sistem ini menunjukkan potensi besar dalam terapi penyakit otak seperti Alzheimer, Parkinson, dan kanker otak. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengatasi hambatan ini dan membawa teknologi ini ke penerapan klinis yang lebih luas.

1. Pendahuluan

Salah satu tantangan terbesar dalam pengobatan penyakit neurologis adalah pengiriman obat ke otak. Otak dilindungi oleh blood-brain barrier (BBB), penghalang fisiologis yang membatasi masuknya banyak obat ke dalam sistem saraf pusat. Meskipun hal ini sangat penting untuk melindungi otak dari zat berbahaya, hal tersebut juga membuat penghantaran obat untuk pengobatan penyakit otak, seperti Alzheimer, Parkinson, stroke, dan kanker otak, menjadi sangat sulit. Oleh karena itu, pengembangan sistem penghantaran obat tertarget (Targeted Drug Delivery Systems – TDDS) untuk melewati BBB adalah salah satu bidang penelitian yang paling aktif dan menjanjikan dalam terapi neurologis.

Blood-brain barrier adalah lapisan selektif yang terdiri dari sel-sel endotel yang saling rapat di pembuluh darah otak. BBB berfungsi untuk mencegah banyak zat berbahaya, seperti patogen dan racun, memasuki otak. Namun, mekanisme ini juga membatasi kemampuan obat untuk menembus dan mencapai otak, bahkan jika obat tersebut dirancang untuk mengobati kondisi serius seperti gangguan neurodegeneratif atau kanker otak.

Penghantaran obat ke sistem saraf pusat (CNS) terbatas oleh blood-brain barrier (BBB), yang menyebabkan penurunan signifikan dalam efektivitas terapeutik (Abbott, 2013). BBB adalah jaringan mikrovaskular yang mengelilingi CNS dan memisahkannya dari sirkulasi perifer. Struktur fisiologis unik ini memainkan peran penting dalam mengatur secara tepat transportasi biomolekul antara darah perifer dan jaringan otak serta menjaga homeostasis lingkungan internal sistem saraf pusat. Pada saat yang sama, penghalang ini juga mencegah sebagian besar obat molekul besar dan lebih dari 98% obat molekul kecil untuk masuk ke jaringan otak (Daneman dan Prat, 2015; Pandit et al., 2020). Penghantaran obat melalui difusi pasif hanya untuk obat yang larut dalam lipid dengan berat molekul kurang dari 400-600 Da (Zhang et al., 2021).

Penggunaan sistem penghantaran obat tertarget untuk mengatasi BBB membawa sejumlah keuntungan signifikan dalam terapi neurologis:

• Peningkatan Efektivitas Pengobatan: Obat dapat langsung mencapai otak dalam konsentrasi yang cukup, meningkatkan efektivitas pengobatan.
• Mengurangi Efek Samping: Karena obat difokuskan pada otak, efek samping pada organ tubuh lainnya dapat diminimalkan.
• Penyembuhan yang Lebih Cepat: Obat yang dihantarkan langsung ke sistem saraf pusat dapat mempercepat proses penyembuhan dan pemulihan pasien.

2. Tantangan dalam Penghantaran Obat ke Otak

Banyak obat yang efektif dalam pengobatan penyakit neurologis terhambat oleh BBB. Beberapa tantangan utama dalam penghantaran obat ke otak termasuk:

• Permeabilitas Terbatas: Hanya molekul kecil dan lipofilik yang dapat menembus BBB secara alami.
• Resistensi Metabolik: Banyak obat dihancurkan atau dimetabolisme oleh enzim yang ada di BBB sebelum mencapai otak.
• Efek Samping Sistemik: Obat yang tidak dapat tertarget langsung ke otak berpotensi memberikan efek samping yang merugikan pada organ tubuh lainnya.

BBB dengan tepat mengatur difusi dan transportasi trans molekul endogen dan menghalangi >95% molekul eksogen menjaga homeostasis di lingkungan internal otak (Zhang et al., 2023). Sehingga perlu perhatian terus-menerus bagi para peneliti untuk memfasilitasi penghantaran obat melalui BBB ke lokasi lesi. Hingga saat ini, sistem penghantaran obat berbasis nanomaterial untuk menembus BBB terdiri dari tiga komponen utama yaitu polimer (Liu et al., 2021), nanopartikel logam (Kuchur et al., 2020), karbon nanotube (Raphey et al., 2019) dan nanomaterial lainnya yang dikombinasikan dengan stimuli yang diterapkan membuka jalan untuk menembus BBB; selanjutnya, nanopartikel berbasis liposom untuk meningkatkan penetrasi (Wang Y. et al., 2023); dan aplikasi berbasis biologis, teknologi multilayer yang menggabungkan kimia dan fisika, seperti biomimetic nanomembranes telah mebuat pembawa obat nanopartikel yang lebih fleksibel dan stabil dam memungkinkan kontrol yang tepat dan pelepasan obat di dalam tubuh (Mohammed-Sadhakathullah et al., 2023).

3. Pengembangan Sistem Penghantaran Obat Tertarget untuk Mengatasi BBB

Peneliti telah mengembangkan berbagai teknologi untuk mengatasi tantangan tersebut, salah satunya adalah sistem penghantaran obat tertarget yang menggunakan berbagai strategi untuk menembus atau memodifikasi BBB. Berikut adalah beberapa pendekatan terbaru seperti

1). Nanopartikel Berbasis Lipid. Liposom dan nanopartikel berbasis lipid digunakan untuk mengenkapsulasi obat dan meningkatkan penetrasi BBB. Teknologi ini menggunakan vesikel mikroskopis yang dapat membawa obat dan mengatasi penghalang BBB melalui proses yang disebut transpor aktif atau fusi lipid. Liposom dapat dimodifikasi dengan ligan spesifik yang mengenali reseptor tertentu pada sel-sel endotel otak, memungkinkan penghantaran obat yang lebih terarah dan efisien.

2). Nanopartikel Berbasis Polimer. Polymeric nanoparticles atau nanopartikel berbasis polimer adalah teknologi lain yang banyak digunakan untuk penghantaran obat ke otak. Nanopartikel ini dapat dimodifikasi secara kimiawi untuk mengandung grup yang meningkatkan penyerapan melalui BBB, atau mengandung antibodi yang dapat mengikat reseptor tertentu pada permukaan sel endotel otak. Beberapa polimer yang sering digunakan adalah PLGA (Poly-Lactic-co-Glycolic Acid) dan PEG (Polyethylene Glycol).

3). Antibodi Monoklonal dan Konjugatnya. Antibodi monoklonal yang dikembangkan untuk mengenali reseptor khusus pada BBB dapat digunakan sebagai pembawa obat. Antibodi ini dapat mengarah langsung ke sel-sel endotel BBB, membuka jalur untuk penghantaran obat yang lebih spesifik dan mengurangi efek samping pada sel-sel sehat.

4). Penyuntikan langsung ke sistem saraf pusat. Dalam beberapa kasus, penyuntikan obat langsung ke sistem saraf pusat (misalnya melalui infus intratekal atau intraventrikular) telah digunakan sebagai alternatif untuk melewati penghalang BBB. Meskipun efektif, pendekatan ini hanya terbatas untuk kondisi tertentu karena sifat invasifnya.

5). Teknik Pembukaan BBB. Salah satu pendekatan yang lebih radikal adalah pembukaan sementara BBB menggunakan teknik fisik seperti ultrasound berfokus atau magnetisasi partikel nano. Teknik ini bekerja dengan cara membuka sel-sel endotel sementara, memungkinkan obat untuk melewati penghalang tersebut. Setelah pengobatan selesai, BBB dapat kembali normal.

Sanchez-Lopez et al. merancang nanopartikel PLGA-PEG yang dimuat dengan memantin (MH), sebuah obat yang disetujui untuk pengobatan AD ringan hingga berat. Sebelumnya, MH tidak efektif dalam pengobatan karena kelarutannya yang rendah dan ketidakmampuannya untuk beredar secara efektif. MH adalah antagonis reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang tidak bersaing, yang secara preferensial mengikat saluran kation yang dioperasikan oleh reseptor NMDA, yang berdekatan dengan situs magnesium. Sebagai hasilnya, MH mengurangi glutamat yang berlebihan, yang menyebabkan kematian neuron pada pasien AD. Peneliti berhasil mengenkapsulasi MH ke dalam nanopartikel PLGA-PEG, yang mengikuti profil pelepasan berkelanjutan, memungkinkan pengurangan frekuensi pemberian obat dalam tubuh dibandingkan dengan larutan obat bebas.

4. Tantangan Masa Depan

Walaupun teknologi ini menjanjikan, ada beberapa tantangan yang perlu diatasi:

• Biokompatibilitas dan Keamanan: Penggunaan nanopartikel dan antibodi monoklonal harus memastikan bahwa bahan-bahan ini tidak menyebabkan reaksi imun atau toksisitas di dalam tubuh.
• Efisiensi dan Biaya: Pengembangan sistem penghantaran obat yang efisien dan aman memerlukan investasi besar dan pengujian klinis yang panjang.
• Skalabilitas Produksi: Memproduksi sistem penghantaran obat dalam jumlah besar untuk digunakan dalam pengobatan massal masih menjadi tantangan.

Di masa depan, pengembangan lebih lanjut dari sistem penghantaran obat berbasis nanomaterial untuk otak sangat penting, terutama untuk meningkatkan biokompatibilitas, keamanan, dan efektivitas dalam aplikasi klinis. Beberapa tantangan yang perlu diatasi termasuk optimasi skala produksi, biaya yang terkait dengan teknologi ini, serta masalah terkait toxicity dan keamanan dalam jangka panjang. Selain itu, pendekatan baru seperti penggunaan nanomaterial yang lebih cerdas yang dapat merespons rangsangan fisiologis tubuh (seperti pH atau suhu) atau teknologi berbasis CRISPR untuk penghantaran terapi gen, diharapkan akan membuka prospek baru dalam pengobatan penyakit otak yang sulit diobati (Qu et al, 2024).

Pengembangan nanomaterial multifungsi yang tidak hanya dapat menghantarkan obat tetapi juga berfungsi dalam diagnostik atau terapi ganda (misalnya, penghantaran obat dan pencitraan medis) dapat membuka jalan bagi pengobatan otak yang lebih efektif dan lebih aman. Penelitian lebih lanjut mengenai interaksi nanomaterial dengan BBB, serta uji klinis yang lebih luas, akan sangat penting untuk membawa teknologi ini ke aplikasi medis yang lebih luas dan memberikan solusi lebih efektif untuk penyakit neurologis yang saat ini belum memiliki pengobatan yang memadai (Qu et al, 2024).

Kesimpulan

Blood-brain barrier (BBB) merupakan tantangan besar dalam penghantaran obat untuk pengobatan penyakit otak. Teknologi penghantaran obat berbasis nanomaterial telah berkembang pesat sebagai solusi untuk mengatasi hambatan ini. Beberapa jenis nanomaterial, termasuk polimer, nanopartikel logam, karbon nanotube, dan liposom, telah terbukti efektif dalam meningkatkan penetrasi obat ke dalam otak dengan mengatasi BBB. Teknologi terbaru menggunakan nanomembran biomimetik dan teknologi multilayer yang lebih fleksibel dan stabil, memungkinkan penghantaran obat yang lebih tepat dan dapat dikendalikan di dalam tubuh. Berbagai terapi berbasis nanomaterial kini sedang dalam tahap uji klinis untuk pengobatan penyakit otak, seperti penyakit neurodegeneratif dan kanker otak. Oleh karena itu, nanomaterial menawarkan potensi besar dalam mengatasi keterbatasan yang ada pada terapi tradisional untuk gangguan neurologis.

Daftar Pustaka

• Abbott, N. J. (2013). Blood-brain barrier structure and function and the challenges for CNS drug delivery. J. Inherit. Metab. Dis. 36, 437–449. doi: 10.1007/s10545-013-9608-0
• Daneman, R., and Prat, A. (2015). The blood-brain barrier. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 7:a020412. doi: 10.1101/cshperspect.a020412
• Pandit, R., Chen, L., and Gotz, J. (2020). The blood-brain barrier: physiology and strategies for drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 165-166, 1–14. doi: 10.1016/j.addr.2019.11.009
• Zhang, L., Zhou, L., Bao, L., Liu, J., Zhu, H., Lv, Q., et al. (2021). SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration. Signal Transduct. Target. Ther. 6:337. doi: 10.1038/s41392-021 00719-9
• Zhang, L., Sun, J., Huang, W., Zhang, S., Deng, X., and Gao, W. (2023b). Hypoxia-triggered bioreduction of poly(N-oxide)-drug conjugates enhances tumor penetration and antitumor efficacy. J. Am. Chem. Soc. 145, 1707–1713. doi: 10.1021/jacs.2c10188
• Liu, P., Zhang, T., Chen, Q., Li, C., Chu, Y., Guo, Q., et al. (2021). Biomimetic dendrimer-peptide conjugates for early multi-target therapy of Alzheimer’s disease by inflammatory microenvironment modulation. Adv. Mater. 33:e2100746. doi: 10.1002/adma.202100746
• Kuchur, O. A., Tsymbal, S. A., Shestovskaya, M. V., Serov, N. S., Dukhinova, M. S., and Shtil, A. A. (2020). Metal-derived nanoparticles in tumor theranostics: potential and limitations. J. Inorg. Biochem. 209:111117. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2020.111117
• Raphey, V. R., Henna, T. K., Nivitha, K. P., Mufeedha, P., Sabu, C., and Pramod, K. (2019). Advanced biomedical applications of carbon nanotube. Mater. Sci. Eng. C Mater.
• Wang, Y., Zheng, G., Xie, X., Yu, W., Wang, J., Zang, F., et al. (2023). Low-dose celecoxib-loaded PCL fibers reverse intervertebral disc degeneration by up-regulating CHSY3 expression. J. Nanobiotechnol. 21:76. doi: 10.1186/s12951-023-01823-4Biol. Appl. 100, 616–630. doi: 10.1016/j.msec.2019.03.043
• Mohammed-Sadhakathullah, A. H. M., Paulo-Mirasol, S., Torras, J., and Armelin, E. (2023). Advances in functionalization of Bioresorbable Nanomembranes and nanoparticles for their use in biomedicine. Int. J. Mol. Sci. 24:312. doi: 10.3390/ ijms241210312
• Sanchez-Lopez, M. Ettcheto, M. A. Egea, M. Espina, A. Cano, A. C. Calpena, A. Camins, N. Carmona, A. M. Silva, E. B. Souto, M. L. Garcia, J. Nanobiotechnol. 2018, 16, 32.
• Qu, Z., Luo, J., Li, Z., Yang, R., Zhao, J., Chen, X., Yu, S. & Shu, H. (2024). Advancements in strategies for overcoming the blood–brain barrier to deliver brain-targeted drugs. Frontiers in Aging Neuroscience, 16, 1353003.