Etelcalcetide, Obat Terbaru Sebagai Terapi Hiperparatiroidisme Sekunder dengan Kelainan Ginjal

Farmasetika.com – Hiperparatiroidisme sekunder (SHPT) adalah kondisi multifaktor dimana terjadi penurunan aktivitas enzim 1-α-hidroksilase pada ginjal yang disebabkan oleh uremia sehingga kadar 1,25 (OH) 2D3 menurun.

Enzim tersebut berfungsi untuk mengubah bentuk 25-hidroksilasi menjadi bentuk aktifnya. Situasi ini sudah bisa diamati pada pasien CKD (chronic kidney disease) stadium 2 (Mehrothra,2006).

SHPT ditandai dengan meningkatnya produksi hormon paratiroid (PTH) akibat adanya penurunan homeostasis mineral (kalsium [Ca] dan fosfor) dan vitamin D (vit D) pada tulang. Peningkatan tingkat PTH semakin memperburuk ketidakseimbangan Ca dan fosfor (Block, G. A., & Port, F. K. 2000).

Pengobatan SHPT spesifik direkomendasikan pada pasien CKD stadium 3 (Eknoyan et al., 2003; Kramer H, Toto R, Peshock R, et al. 2005.; Reichel et al., 1997) hal ini dilakukan untuk mencegah timbulnya kalsifikasi vaskular mengingat potensi sel endotel mengalami transformasi fenotipik yang memicu kalsifikasi di dalam pembuluh darah. (Steitz et al., 2001). Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K-DOQI) merekomendasikan bahwa pada CKD stadium 4, pemeliharaan tingkat PTH sedikit meningkat (70-110 ρg / mL) untuk menjamin omset tulang yang baik (K-DOQI, 2002).

Parsabiv™ (etelcalcetide): Terapi Terkini SHPT

Parsabiv (Etelcalcitide) adalah agonis reseptor kalsium peptida sintetis (‘calcimimetic’) yang sedang dikembangkan untuk pengobatan SHPT pada pasien dewasa dengan penyakit ginjal kronis dengan hemodialisis.

Parsabiv (etelcalcetide) adalah terapi pertama yang disetujui untuk SHPT selama 12 tahun, dan merupakan satu-satunya agen calcimimetic yang dapat diberikan secara intravena oleh tim health care dialisis, sehingga mengurangi tingkat ketidak-patuhan pasien (Chen et al., 2015).

Parsabiv™ (etelcalcetide): Terapi Terkini SHPTParsabiv™ (etelcalcetide): Terapi Terkini SHPT

Analog vitamin D dianggap sebagai terapi lini pertama dalam pengobatan SHPT pada pasien CKD dengan hemodialisis namun obat ini dapat menyebabkan hiperkalsemia dan hyperphosphatemia sehingga penggunaannya dibatasi.

Pengobatan dengan agonis calcium sensing receptor (CaSR) dianjurkan apabila kadar PTH normal tidak dapat dicapai dengan pemberian analog vitamin D, karena obat ini menurunkan PTH tanpa meningkatkan kadar kalsium dan fosfor. Satu-satunya calcimimetic yang disetujui untuk pengobatan SHPT pada pasien yang menjalani dialisis adalah tablet oral Sensipar (cinacalcet).

Parsabiv akan menjadi kalimimetik kedua yang akan dipasarkan dan akan diberikan secara intravena pada akhir dialisis. Dibandingkan dengan calcimimetic oral, parsabiv akan mengurangi jumlah pil harian yang harus dikonsumsi oleh pasien dan dapat memudahkan tahap monitoring terapi SHPT (Hai et al., 2016).

Data studi efikasi komparatif yang dilakukan untuk membandingkan penurunan PTH dengan pemberian Parsabiv dan Sensipar selama 6 bulan menunjukkan bahwa Parsabiv memiliki khasiat yang lebih unggul daripada Sensipar (Hai et al., 2016).

Sejarah Penemuan dan Proses Persetujuan Parsabiv dari FDA

• 25/8/2015: Amgen Mengajukan Permohonan Obat Baru Untuk Novel intravena Calcimimetic Etelcalcetide (AMG 416)
• 6/11/2015: FDA menerima aplikasi obat baru amgen untuk novel Intravena Calcimimetic Etelcalcetide
• 24/8/2016: Amgen Menyediakan Pembaruan Status Parsabiv (Etelcalcetide) NDA Dikirimkan ke FDA A.S.
• 8/2/2017: FDA menyetujui Parsabiv (Etelcalcetide) untuk Hiperparatiroidisme sekunder pada pasien Hemodialisis dewasa. (Drug.com)

Bagaimana FDA menyetujui obat Baru?: https://www.youtube.com/watch?v=UbRc4_aIpmw

Indikasi Parsabiv™ (etelcalcetide)

Parsabiv merupakan agonis reseptor kalsium-sensing sebagai terapi SHPT pada pasien dewasa dengan penyakit ginjal kronis (CKD) dengan hemodialisis. Parsabiv adalah terapi lini pertama yang disetujui FDA.

Farmakokinetika

Administrasi

Injeksi intravena

Distribusi

Parsabiv terikat pada plasma albumin dengan ikatan kovalen reversibel

Rasio darah terhadap plasma: ~ 0.6

Vd: 796 L

Metabolisme

Biotransformasi parsabiv dalam darah terjadi dengan adanya pertukaran disulfida reversibel dengan tiol endogen ke bentuk konjugat dengan albumin serum. Parsabiv tidak dimetabolisme oleh enzim CYP450.

Eliminasi

t ½ : 3-4 hari

Fungsi ginjal normal (sukarelawan dalam uji klinis): Diekskresi dengan ekskresi ginjal

Hemodialisis: Dieksresi dengan nilai clearance hemodialisis 7,66 L / jam.

Efek samping Parsabiv™ (etelcalcetide)

• Hipokalsemia
• Memperburuk gagal jantung
• Perdarahan gastrointestinal bagian atas
• Adynamic bone

(FDA, 2017).

Dosis dan Rute Pemberian

• Dosis awal yang dianjurkan adalah 5 mg yang diberikan melalui bolus intravena. Injeksi tiga kali per minggu pada akhir pengobatan hemodialisis.
• Dosis perawatan individual ditentukan dengan titrasi berdasarkan hormon paratiroid (PTH) dan respon kalsium serum terkoreksi. Dosisnya berkisar antara 2,5 – 15 mg tiga kali per minggu.
• Dosis dapat ditingkatkan dalam 2,5 mg atau 5 mg secara bertahap setiap 4 minggu.
• Mengukur kalsium serum dalam waktu 1 minggu setelah inisiasi atau penyesuaian dosis dan setiap 4 minggu untuk perawatan.
• Ukur PTH setelah 4 minggu dari inisiasi atau penyesuaian dosis.
• Mengurangi atau menghentikan sementara parsabiv, pada keadaan PTH di bawah kisaran target.
• Pertimbangkan untuk mengurangi atau menghentikan sementara parsabiv atau gunakan terapi penunjang untuk meningkatkan kalsium serum yang terkoreksi pada pasien dengan kalsium yang dikoreksi di bawah batas normal atau di atas 7,5 mg / dL tanpa gejala hipokalsemia.
• Hentikan parsabiv dan obati hipokalsemia jika kalsium serum yang dikoreksi turun di bawah 7.5 mg / dL atau pasien melaporkan gejala hipokalsemia.
• Jangan mencampur atau mencairkan obat sebelum melakukan administrasi.
• Berikan injeksi bolus intravena ke dalam jalur vena dari dialisis sirkuit pada akhir perawatan hemodialisis saat bilas kembali atau intravena setelah kumur kembali (FDA, 2017).

Bentuk Sediaan dan Kekuatan Parsabiv™ (Etelcalcetide)

• Injeksi: 2,5 mg / 0,5 mL larutan dalam botol dosis tunggal.

Komposisi : Setiap botol berisi 2,5 mg etelcalcetide (sebagai hidroklorida) dalam 0,5 mL larutan. Setiap mL mengandung 5 mg etelcalcetide.

• Injeksi: 5 mg / mL larutan dalam botol dosis tunggal.

Komposisi : Setiap botol berisi 5 mg etelcalcetide (sebagai hidroklorida) dalam 1 mL larutan. Setiap mL mengandung 5 mg etelcalcetide.

• Injeksi: larutan 10 mg / 2 mL dalam botol dosis tunggal.

Komposisi : Setiap botol mengandung 10 mg etelcalcetide (sebagai hidroklorida) dalam 2 mL larutan. Setiap mL mengandung 5 mg etelcalcetide.

Parsabiv diberikan secara intravena 3 kali seminggu pada akhir setiap sesi hemodialisis dan bekerja dengan mengikat serta mengaktifkan reseptor kalsium-sensing pada kelenjar paratiroid, memungkinkan untuk menurunkan kadar hormon paratiroid (PTH).

Formulasi Parsabiv™ (etelcalcetide)

Etelcalcetide 2.5mg/0.5mL; 5mg/mL; 10mg/2mL

Sodium chloride 0.85% (w/v)

Succinic acid 10 mM,

adjusted to pH 3.3 with sodium hydroxide and/or hydrochloric acid.

Water for injections

(FDA,2017)

Uji Klinis Parsabiv™ (etelcalcetide)

Uji klinis tahap II membuktikan bahwa etelcalcetide mampu menurunkan kadar PTH dalam satu kelompok dengan -49% vs peningkatan 29% pada kelompok plasebo. Dalam studi tahap II yang lain “89% pasien mengalami penurunan 30% pada PTH dan 56% mencapai tingkat PTH sebesar 300 pg / mL.” (Blair, 2006).

Pada tahun 2017, dua percobaan tahap III menemukan bahwa penggunaan etelcalcetide menunjukkan pengurangan gejala yang lebih besar dibandingkan dengan plasebo (NCBI, 2017)

DAFTAR PUSTAK

Blair, H. A. 2016. Etelcalcetide: first global approval. Drugs, 76(18), 1787-1792.

Block, G. A., & Port, F. K. 2000. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. American Journal of Kidney Diseases, 35(6), 1226-1237.

Chen P, Melhem M, Xiao J, Kuchimanchi M, Perez Ruixo JJ. Population pharmacokinetics analysis of AMG 416, an allosteric activator of the calcium-sensing receptor, in subjects with secondary hyperparathyroidism receiving hemodialysis. J Clin Pharmacol. 2015;55(6):620-628.

Drugs.com. (2017). Parsabiv (etelcalcetide) FDA Approval History – Drugs.com. [online] Available at: https://www.drugs.com/history/parsabiv.html [Accessed 2 Dec. 2017].

Eknoyan G, Levin A, Levin NW. 2003. Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;43(suppl 3):S1–S201

FDA. 2017. Parsabiv. [online] Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208325Orig1s000Lbledt.pdf [Accessed 2 Dec. 2017].

Hai, M. T. T., Guettier, J. M., & Rosebraugh, C. J. (2016). Dosing of Etelcalcetide and Cinacalcet for Secondary Hyperparathyroidism. Can J Anaesth, 63(8), 928-937.

Kramer H, Toto R, Peshock R, et al. 2005. Association between chronic kidney disease and coronary artery calcification: The Dallas Heart Study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:507–513

Mehrothra R. 2006, Disordered mineral metabolism and vascular calcification in nondialyzed chronic kidney disease patients. J Ren Nutrition. 2006 Apr;16(2):100–118.

National Center for Biotechnology Information (NCBI). (2017). Parsabiv for Hyperparathyroidism In Adults on Hemodialysis. [online] Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5358678/ [Accessed 2 Dec. 2017].

National, K. F. (2002). K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. American journal of kidney diseases: the official journal of the National Kidney Foundation, 39(2 Suppl 1), S1.

Reichel H, Drueke T, Ritz E. Sleletal disorders. In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls C, eds.Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 2nd edition, Oxford: Oxford University Press. 1997:1954–1981

Steitz SA, Speer MY, Curinga G, Yang HY, Haynes P, Aebersold R, Schinke T, Karsenty G, Giachelli CM. Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: Upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers. Circ Res. 2001;89(12):1147–1154

Penulis: Muhammad Afiq Sedek, Maisarah Ghazali, Jackie Kang Sing Lung.