Sejarah dan Formulasi Lifitegrast, Obat Baru untuk Sindrom Mata Kering

farmasetika.com -Penyakit mata kering/dry eye disease (DED) adalah penyakit permukaan okular multifaktorial yang kompleks, ditandai dengan hilangnya homeostasis lapisan air mata dan disertai dengan gejala okular. Peradangan permukaan mata merupakan salah satu patogenesis penting pada DED [1].

Apa itu DED?

DED (keratoconjunctivitis sicca) terjadi saat volume atau fungsi air mata yang tidak tepat, yang menghasilkan lapisan air mata yang tidak stabil dengan penyakit pada permukaan mata. Prevalensi DED pada populasi Amerika dan Australia diperkirakan sekitar 5-16%, sementara di Asia lebih tinggi dan bisa mencapai 27-33% [2].

Tingkat keparahan gejala dapat sangat bervariasi dari pasien ke pasien, tetapi sebagian besar meliputi perasaan terbakar dan pandangan kabur. Patologi yang mempengaruhi kelenjar lakrimal dan disfungsi kelenjar Meibom, serta penyakit neurologis, dapat menyebabkan keratoconjunctivitis sicca [3].

Pedoman terapi DED

Tidak ada pedoman khusus untuk pengobatan DED, dan pengobatan harus disesuaikan dengan kebutuhan individu pasien tergantung pada tingkat keparahan penyakit. Pilihan pengobatan DED yang selama ini digunakan seperti; sediaan air mata buatan yang terbuat dari alkohol polivinil, povidon, hidroksipropil, turunan selulosa, dan asam hialuronat, agen antiinflamasi (obat tetes mata kortikosteroid), Imunosupresan cyclosporine-A dan tacrolimus 0,03% dan antibiotik (tetrasiklin dan azitromisin).

Akan tetapi, pilihan obat-obat tersebut memiliki efek samping seperti peningkatan tekanan intraokular dan katarak, memiliki onset aksi yang lama dan juga menyebabkan sensasi terbakar parah pada pasien DED [4]. Sehingga dengan pilihan pengobatan yang ada, dokter mata mencari agen yang lebih baru yang dapat dengan cepat menyelesaikan tanda dan gejala penyakit dengan onset kerja yang cepat dan efek samping yang minimal [5]

Selain itu, DED adalah kondisi kronis dan membutuhkan perawatan jangka panjang, oleh karena itu diperlukan terapi yang menargetkan kondisi patoetiologis utama tanpa banyak efek samping. Sehingga pengembangan obat baru untuk mengobati DED yang bekerja secara spesifik sangat dibutuhkan.

Perkembangan penelitian

Perkembangan penelitian untuk pengobatan DED diawali oleh Gadek et al. pada tahun 2002 menunjukkan bahwa senyawa yang dikode sebagai senyawa 4 memiliki afinitas ikatan tinggi terhadap LFA-1 dan dengan demikian mencegah interaksi LFA-1 / ICAM 1, sehingga dapat bertindak sebagai senyawa pemandu [6]

Zhong et al. dalam serangkaian penelitain antara 2010 dan 2012 menunjukkan pengembangan kelas tetrahydroisoquinoline dari antagonis LFA-1 / ICAM-1, dan didapatkan kesimpulan bahwa lifitegrast diakui sebagai kandidat obat yang menjanjikan [7,8,9].

Penelitian pertama dalam studi klinis dilakukan oleh Semba et al. pada 2011 di 28 orang dewasa sehat menggunakan dosis 0,1%, 0,3%, 1,0%, dan 5,0% larutan ophthalmic lifitegrast selama 27 hari. Hasil menunjukkan bahwa lifitegrast aman hingga dosis 5% larutan ophthalmic selama 27 hari. Klirens obat dari lokal maupun sistemik cepat, dan tidak ada efek samping mata yang signifikan [10]. Hingga akhirnya pada 11 Juli 2016, FDA mengkonfirmasi Xiidra (larutan ophthalmic lifitegrast) 5% sebagai pengobatan tanda dan gejala DED pada pasien dewasa [11].

Penelitian terbaru oleh Atallah et al. pada juni 2019 menunjukkan bahwa pengobatan dengan larutan mata oftalmik lifitegrast 5% dua kali sehari selama 6 bulan secara signifikan meningkatkan mayoritas gejala mata kering yang dilaporkan oleh pasien. Perbaikan juga diamati pada pewarnaan dan puing kornea dan konjungtiva untuk sebagian besar pasien yang diperiksa [12].

Lifitegrast ditemukan dalam proses desain rasional dengan mengidentifikasi rantai samping asam amino yang vital untuk pengikatan LFA-1 dan ICAM-1 [13]. Lifitegrast adalah turunan tetrahydroisoquinoline dengan rumus molekul C₂₉H₂₄C_l2N₂O₇S dan berat molekul 615.48106 g/mol [14].

Pemerian dan formulasi

Lifitegrast berupa serbuk putih yang larut dalam air. Xiidra (larutan ophthalmic lifitegrast) 5% merupakan larutan steril, bening, tidak berwarna hingga agak kecoklatan, isotonik dari lifitegrast dengan pH 7,0-8,0 dan kisaran osmolalitas 200-330 mOsmol / kg.

Formulasi yang umumnya digunakan pada pembuatan Xiidra yaitu; mengandung zat aktif lifitegrast 50 mg/mL dengan zat tambahan seperti natrium klorida, natrium fosfat dibasat anhidrat, natrium tiosulfat pentahidrat, natrium hidroksida dan / atau asam hidroklorat (untuk menyesuaikan pH) dan air untuk injeksi [15].

Sumber

1. Craig JP, Nichols KK, Nichols JJ, et al. TFOS DEWS II Definition and Classification Report. Ocular Surf.2017;15(3):276–283.
2. Yanoff, M.; Duker, J.S. Ophthalmology, 5th ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2018; p. 1440, ISBN 9780323528191.
3. Bowling, B. Kanski’s Clinical Ophthalmology: A Systematic Approach, 8th ed.; Saunders Ltd.: Philadelphia, PA, USA, 2015; p. 928, ISBN 978-0-7020-5572-0.
4. Messmer EM. The pathophysiology, diagnosis, and treatment of dry eye disease. Dtsch Arztebl Int. 2015;112:71–81.
5. Asbell PA, Spiegel S. Ophthalmologist perceptions regarding treatment of moderate to severe dry eye: Results of a physician survey. Trans Am Ophthalmol Soc. 2009;107:205–10.
6. Gadek TR, Burdick DJ, McDowell RS, Stanley MS, Marsters JC, Jr, Paris KJ, et al. Generation of an LFA-1 antagonist by the transfer of the ICAM-1 immunoregulatory epitope to a small molecule. Science. 2002;295:1086–9.
7. Zhong M, Shen W, Barr KJ, Arbitrario JP, Arkin MR, Bui M, et al. Discovery of tetrahydroisoquinoline (THIQ) derivatives as potent and orally bioavailable LFA-1/ICAM-1 antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2010;20:5269–73.
8. Zhong M, Hanan EJ, Shen W, Bui M, Arkin MR, Barr KJ, et al. Structure-activity relationship (SAR) of the a-amino acid residue of potent tetrahydroisoquinoline (THIQ)-derived LFA-1/ICAM-1 antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2011;21:307–10.
9. Zhong M, Gadek TR, Bui M, Shen W, Burnier J, Barr KJ, et al. Discovery and development of potent LFA-1/ICAM-1 antagonist SAR 1118 as an ophthalmic solution for treating dry eye. ACS Med Chem Lett. 2012;3:203–6.
10. Semba CP, Swearingen D, Smith VL, Newman MS, O’Neill CA, Burnier JP, et al. Safety and pharmacokinetics of a novel lymphocyte function-associated antigen-1 antagonist ophthalmic solution (SAR 1118) in healthy adults. J Ocul Pharmacol Ther. 2011;27:99–104.
11. Shire Resubmits New Drug Application for Lifitegrast to US FDA.[Last accessed on 2019 Oct 26]. Available from: https://www.shire.com/newsroom/2016/january .
12. Atallah RT, Castanos MV, Najac R, Donnenfeld E. Six months’ treatment with lifitegrast in patients with moderate-to-severe symptomatic dry eye: a retrospective chart review. Clin Ophthalmol. 2019;13:1033–1037. Published 2019 Jun 19. doi:10.2147/OPTH.S191635
13. Afroz Abidi, Pooja Shukla, Ali Ahmad. Lifitegrast: A novel drug for treatment of dry eye disease. J Pharmacol Pharmacother. 2016 Oct-Dec; 7(4): 194–198. doi: 10.4103/0976-500X.195920
14. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database.[Last accessed on 2019 Oct 26]. p. CID=11965427. Available from: https://www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/11965427 .
15. RxList: The Internet Drug Index for Prescription Drug Information, Interaction and Side Effect. [Last accessed on 2019 Oct 26]. Available from: https://www.rxlist.com/xiidra-drug.htm#description .

Penulis : Dinda Nur Afra, Mahasiswa Sarjana Farmasi, Universitas Padjadjaran