Pengganti Amfetamin, Tablet Pitolisant Obat Baru Untuk Narkolepsi

farmasetika.com – Narkolepsi adalah gangguan langka yang mempengaruhi pengaturan tidur dan bangun. Defisit hypocretin (orexin), peptida yang menstimulasi tubuh untuk bangun yang diproduksi oleh inti thalamus, dihipotesiskan sebagai penyebab narkolepsi.

Mengenal narkolepsi

Dua gejala klinis utama narkolepsi adalah kantuk berlebihan di siang hari (excessive daytime sleepiness/EDS) dan katapleks (melemahnya otot secara mendadak). Narkolepsi adalah penyakit kronis dan seringkali bersifat melumpuhkan, berdampak negatif pada kualitas hidup pasien yang terkena, bahkan mengganggu setiap aspek kehidupan dalam pekerjaan dan pengaturan sosial. Prevalensi narkolepsi dengan katapleksi diperkirakan antara 25 dan 50 per 100.000 orang.

Terapi narkolepsi

Strategi pengobatan narkolepsi bergantung pada pengurangan gejala nya. Dengan gejala kantuk berlebihan di siang hari (excessive daytime sleepiness/EDS) menjadi yang paling umum dan paling bermasalah bagi pasien. Sebagian besar pengobatan menargetkan pada gejala khusus EDS. Obat stimulan, dengan mekanisme meningkatkan aktivitas monoaminergik, telah menjadi tonggak terapi selama beberapa dekade.

Modafinil disetujui untuk pengobatan gejala EDS yang terkait dengan narkolepsi, tetapi mekanisme kerjanya tidak sepenuhnya dipahami. Modafinil dianggap sebagai pengobatan farmakologis lini pertama untuk EDS, tetapi ada ketidakcocokan efeknya pada katapleksi.

Amfetamin dan methylphenidate, yang bekerja pada reseptor dopamin dan norepinefrin, telah umum digunakan dalam indikasi ini. Namun, obat-obatan ini dapat menimbulkan efek samping yang serius, sebagian besar pada sistem kardiovaskular dan saraf (hipertensi, takikardia, kecemasan, depresi, mania, motorik, dll.) dan dapat menyebabkan gangguan penyalahgunaan dan penurunan berat badan. Untuk mengatasi katapleksi, diberikan sodium oxybate dan antidepresan. Tetapi penggunaan sodium oxybate untuk pengobatan EDS pada narkolepsi dapat menyebabkan gejala penyalahgunaan, ketergantungan dan gejala putus obat yang signifikan.

Mengenai Produk

Neuron histaminergik terletak di hipotalamus posterior. Neuron histaminergik memainkan peran dalam mekanisme rangsangan. Reseptor histamin H3 (H3R), hanya diaktifkan oleh inverse agonists, yang dapat menaikkan aktivasi neuron histamin serebral.

Pitolisant adalah active antagonist/inverse agonist reseptor histamin H3 manusia. Pitolisant bekerja dengan meningkatkan transmisi histaminergik di otak, pelepasan asetilkolin di korteks prefrontal dan hipokampus dan pelepasan dopamin di korteks prefrontal tetapi tidak pada striatum.

Formulasi

Tablet Wakix dibuat dalam bentuk tablet salut film yang mengandung 4,5 mg Pitolisan (setara dengan 5 mg pitolisant hidroklorida) dan 18 mg pitolisant (setara dengan 20 mg pitolisant hidroklorida) sebagai zat aktif. 

Bahan lainnya adalah: 

• Inti tablet: selulosa mikrokristalin, crospovidone Tipe A, talk, magnesium stearat, silika anhidrat koloid. 
• Penyalut/coating: polivinil alkohol, titanium dioksida (E171), macrogol 3350, dan talk.
• Wakix diproduksi dengan kompresi langsung dan penyalutan lapis tipis (film-coating) tablet inti.

Proses pembuatan tablet wakix terdiri dari enam langkah utama yaitu pencampuran 1, pencampuran 2, kompresi, preparasi coating suspensi, pelapisan dan pengemasan. Proses ini dianggap sebagai proses pembuatan standar. Langkah-langkah utama dari proses pembuatan (pencampuran, kompresi, coating suspensi, pelapisan film dan pengemasan) telah divalidasi oleh sejumlah penelitian. 

Preformulasi

Nama kimia pitolisant hidroklorida adalah 1-{3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidine, hidroklorida dan memiliki struktur sebagai berikut :

Pitolisant adalah serbuk kristal putih atau hampir putih. Higroskopisitas dikonfirmasi dengan studi penyerapan uap dinamis, oleh karena itu air dikontrol dalam spesifikasi. Zat aktifnya adalah pitolisant hidroklorida kristal yang diperoleh sebagai bentuk polimorfik yang stabil. Zat aktif sangat larut dalam air, etanol dan metilen klorida, mudah larut dalam aseton, dan praktis tidak larut dalam sikloheksana. Sebuah studi polimorfisme dilakukan menggunakan metode seperti XRPD, DSC, TGA serta perawatan termal dan penggilingan. Pitolisant memiliki struktur molekul non-kiral. Oleh karena itu, zat aktif tidak menunjukkan stereoisomerisme. Senyawa aktif pitolisant hidroklorida diperoleh dalam dua langkah reaksi yaitu pembentukan garam dan rekristalisasi.

Teknologi salut film

Produk jadi dibuat dalam bentuk tablet salut film yang diberi dosis masing-masing sebesar :

• 4,5 mg – Tablet salut film bikonveks putih, bulat, berdiameter sekitar 3,7 mm 
• 18 mg – Tablet salut putih, bulat, bikonveks dilapisi dengan diameter sekitar 7,5 mm terukir 

Kedua dosis tersebut mengandung bahan aktif dengan komposisi eksipien kualitatif dan kuantitatif yang sama.

Tujuan pengembangan farmaseutikal adalah untuk mengembangkan bentuk sediaan padat immediate release agar mencapai tujuan berikut:

– Bentuk sediaan oral yang cocok untuk pemberian sekitar kurang dari 20% konsentrasi berat tablet dengan jumlah eksipien serendah mungkin untuk mendapatkan tablet sekecil mungkin.

– Menggunakan eksipien yang terkenal dan kompatibel memberikan stabilitas kimiawi zat aktif yang memuaskan.

– Menuju sasaran dengan rata-rata persen zat aktif yang dilarutkan mencapai 100% pada 30 menit dengan sedikit variasi inter dan intra batch.

– Lapisan film diterapkan untuk menutupi rasa pahit dari zat obat.

Pilihan bentuk sediaan mempertimbangkan karakteristik zat aktif berikut: bubuk kristal halus dengan sifat kompresibilitas yang baik dan massa jenis sesuai yang tidak higroskopis sampai 75% RH, sangat larut dalam air sampai pH 7,5, sensitif terhadap kondisi oksidatif berlebihan yang mengarah pada produk degradasi utama yang diidentifikasi, yaitu turunan N-oksida, dan memiliki rasa pahit yang sangat kuat dan berkepanjangan.

Sumber : Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 2015. CHMP Assessment Report for Wakix. European Medicines Agency. London.

Penulis : Sarah Rahmatia Agustin, Mahasiswa Prodi Sarjana, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran