Kapsul Migalastat, Obat Baru Untuk Penyakit Fabry

farmasetika.com – Penyakit Fabry adalah penyakit genetik yang jarang berlaku tetapi ianya adalah penyakit yang serius dihasilkan dari penimbunan jenis lemak yang disebut globotriaosylceramide (GL-3) dalam pembuluh darah, ginjal, jantung, saraf dan organ lainnya. Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan enzim alfa-galaktosidase. Pengobatan penyakit Fabry telah ada yang melibatkan penggantian enzim yang hilang. Galafold berbeda dari penggantian enzim karena hanya meningkatkan aktivitas enzim yang tubuh kekurangan.
Migalastat diindikasikan untuk perawatan orang dewasa dengan diagnosis pasti penyakit Fabry dan varian gen gen Galactosidase (GLA) yang dapat diterima berdasarkan data uji in vitro. Dosis yang disarankan adalah satu kapsul (123 mg) secara oral sekali sehari pada waktu yang sama. 1 Kapsul harus ditelan utuh dan dengan perut kosong (mis., Tidak ada makanan setidaknya dua jam sebelum dan dua jam sesudahnya). Migalastat tersedia dalam bentuk 123 mg kapsul.

Prevalensi Penyakit Fabri (FD)

National Institutes of Health Genetics Home Referensi menyatakan bahwa penyakit Fabry mempengaruhi perkiraan 1 dari 40.000 hingga 60.000 pria dengan rata-rata 1 dalam 50.000. Statistiknya didominasi oleh laki-laki karena dengan pola pewarisan terkait-X. Diperkirakan laki-laki dengan penyakit Fabry klasik sebesar setengah dari 323.000.000 orang sama dengan 61.500.000 laki-laki. Oleh karena itu, pria dengan FD setara dengan 161.500.000/50.000 untuk total 3.230 pria di AS.
Penyakit Fabry (FD), juga disebut penyakit Anderson-Fabry, adalah kelainan bawaan terkait metabolisme glikosfingolipid X-linked karena aktivitas lisosomal alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) yang kekurangan atau tidak ada, yang mengakibatkan akumulasi globotriaosylceramide (Gb3) dan glikosfingolipid terkait dalam lisosom dalam sel di seluruh tubuh. Enzim alpha-galactosidase A (GLA) ini bertanggung jawab untuk memecah substrat penyakit yang, ketika kurang pada pasien dengan penyakit Fabry, menumpuk di ginjal, yang merupakan salah satu sistem organ yang dipengaruhi oleh penyakit Fabry. Di A.S., diperkirakan lebih dari 3.000 orang hidup dengan penyakit Fabry, dan diperkirakan lebih dari 50 persen pasien yang didiagnosis saat ini tidak diobati. Secara global, diperkirakan bahwa 35 hingga 50 persen pasien penyakit Fabry mungkin memiliki varian GLA yang dapat menerima.
Dimulai pada awal kehidupan, akumulasi ini secara progresif mempengaruhi fungsi organ, yang mengarah ke gejala sisa penyakit yang serius dan membatasi hidup, termasuk nyeri neuropatik; gangguan kulit; gangguan ginjal progresif dan berat; manifestasi paru; masalah jantung termasuk aritmia dan kardiomiopati; keterlibatan sistem saraf pusat termasuk kejadian serebrovaskular; dan kematian dini. Sebagai akibatnya, FD memiliki efek yang menghancurkan pada kualitas dan lamanya hidup, karena pasien berurusan dengan berbagai gejala sistemik dan kerusakan organ progresif.

Standar Terapi

Tidak ada obat untuk FD. Perawatan untuk FD terdiri dari perawatan suportif melalui pendekatan multidisiplin untuk pengelolaan gejala dan faktor risiko, dan perawatan khusus dalam bentuk terapi penggantian enzim (Enzyme Replacement Therapy/ERT) (3).
Pedoman Pengobatan Penyakit Kanada Kanada 2016 merekomendasikan bahwa ERT harus dipertimbangkan pada semua pasien dengan FD terdokumentasi, dari jenis kelamin atau usia apa pun, ketika ada manifestasi di mana manfaat ERT terbukti. Pedoman mengidentifikasi beberapa potensi manfaat ERT, termasuk stabilisasi fungsi ginjal, yang diukur dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) dan proteinuria, stabilisasi kardiomiopati terkait Fabry yang diukur dengan indeks massa ventrikel kiri (LVMI) yang stabil atau menurun, ketebalan dinding ventrikel kiri, dan normalisasi interval PR jantung, dan perbaikan gejala gastrointestinal seperti diare, kram perut, nyeri, mual, muntah, dan mulas. Sebaliknya, takikardia, bradikardia, stroke atau serangan iskemik transien, proteinuria, gangguan pendengaran, dan depresi adalah gejala khas FD, di mana efektivitas ERT belum dibuktikan. Ada potensi risiko ERT, seperti perkembangan reaksi infus terhadap ERT, yang mengambil bentuk menggigil, edema, demam, ruam, mual, dan dispnea. Antibodi anti-agalsidase dapat menjadi penyebab reaksi infus tersebut pada beberapa kasus (ncb). Pedoman Pengobatan Penyakit Kanada 2016 menunjukkan bahwa hasil terapi agalsidase alfa dan agalsidase beta setara.

Apa itu Galafold (Migalastat)

Nama kimia untuk migalastat hidroklorida adalah (+) – (2R, 3S, 4R, 5S) -2- (hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol hidroklorida. Migalastat hidroklorida adalah padatan kristal putih hingga hampir putih. Ini bebas larut dalam media air dalam kisaran pH 1,2 hingga 7,5. Rumus molekul dari migalastat adalah C6H13NO4.HCl, massa molekulnya 199,63 g/mol, dengan struktur kimia sebagai berikut.
Migalastat memiliki indikasi yang disetujui oleh Kanada untuk perawatan jangka panjang orang dewasa dengan diagnosis FD yang dikonfirmasi (defisiensi alpha-Gal A) dan yang memiliki mutasi alpha-Gal A yang ditentukan untuk dapat menerima dengan uji in vitro. Pada pasien ini, Galafold bekerja dengan menstabilkan enzim disfungsional tubuh sendiri sehingga dapat membersihkan akumulasi substrat penyakit. Secara global, Amicus Therapeutics memperkirakan bahwa sekitar 35 hingga 50 persen pasien Fabry mungkin memiliki varian GLA yang dapat ditoleransi, meskipun tingkat kelayakan dalam kisaran ini bervariasi berdasarkan geografi. Galafold disetujui di Australia, Kanada, Uni Eropa, Israel, Jepang, Korea Selatan, Swiss, dan AS. Kesehatan Dosis yang direkomendasikan Kanada pada orang dewasa 18 tahun dan lebih tua adalah 123 mg migalastat (1 kapsul) sekali setiap hari pada waktu yang sama hari. Galafold tersedia sebagai kapsul keras yang mengandung 123 mg migalastat (setara dengan 150 mg dari migalastat hydrochloride [HCl]).

Preformulasi Farmasetika Kapsul Migalastat

Daftar eksipien

Isi kapsul: Pati jagung pregelatin dan magnesium stearat
Cangkang kapsul: Gelatin, titanium dioksida, dan indigotin
Tinta cetak: Lak, oksida besi hitam, dan kalium hidroksida

Inkompatibilitas

Tidak terdapat inkompatibilitas.

Shelf-life

4 tahun.

Penyimpanan

Produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan suhu khusus. Simpan dalam paket asli untuk melindungi dari kelembaban.

Farmakologi Klinis Kapsul Migalastat

Farmakodinamik kapsul migalastat

Pengobatan dengan Galafold pada percobaan farmakodinamik Tahap 2 umumnya menghasilkan peningkatan aktivitas α-Gal A endogen pada sel darah merah, juga pada kulit dan ginjal untuk sebagian besar pasien. Pada pasien dengan mutasi yang dapat diterima, kadar GL-3 cenderung menurun dalam urin dan interstitial ginjal kapiler.

Farmakokinetik kapsul migalastat

Absorpsi

Bioavaibilitas absolut (AUC) untuk dosis oral tunggal 150 mg migalastat hidroklorida atau tunggal 2 jam 150 mg infus intravena sekitar 75%. Mengikuti dosis oral tunggal 150 mg solusi hidroklorida migalastat, waktu untuk memuncak konsentrasi plasma adalah sekitar 3 jam. Paparan migalastat plasma (AUC0-∞) dan Cmax menunjukkan peningkatan dosis-proporsional di migalastat dosis oral hidroklorida dari 50 mg hingga 1.250 mg. Migalastat diberikan dengan makanan tinggi lemak, atau 1 jam sebelum tinggi lemak atau makanan ringan, atau 1 jam setelah makanan ringan, menghasilkan pengurangan yang signifikan dari 37% menjadi 42% dalam rata-rata total paparan migalastat (AUC0-∞) dan pengurangan 15% hingga 40% dalam rata-rata puncak paparan migalastat (Cmax) dibandingkan dengan keadaan puasa.

Distribusi

Pada sukarelawan yang sehat, volume distribusi (Vz/F) dari migalastat setelah naik satu dosis oral (25-675 mg migalastat HCl) berkisar antara 77 hingga 133 L, menunjukkan bahwa itu didistribusikan dengan baik ke dalam jaringan dan lebih besar dari total air tubuh (42 liter). Tidak ada ikatan protein plasma yang terdeteksi setelah pemberian [14C] -migalastat hidroklorida dalam kisaran konsentrasi antara 1 dan 100 µM.

Biotransformasi

Berdasarkan data in vivo, migalastat adalah substrat untuk UGT, menjadi jalur eliminasi minor. Migalastat bukan substrat untuk P-glikoprotein (P-gP) in vitro dan dianggap tidak mungkin bahwa migalastat akan dikenakan interaksi obat-obat dengan sitokrom P450s. Sebuah uji coba farmakokinetik pada sukarelawan pria sehat dengan 150 mg [14C] -migalastat HCl mengungkapkan bahwa 99% dari dosis radiolabel yang diperoleh kembali dalam plasma terdiri dari migalastat yang tidak berubah (77%) dan 3 metabolit terkonjugasi O-glukuronon terkonjugasi, M1to M3 (13%) ). Sekitar 9% dari total radioaktivitas tidak ditetapkan.

Eliminasi

Sebuah uji coba farmakokinetik pada sukarelawan pria sehat dengan hidroklorida 150m [14C] -migalastat mengungkapkan bahwa sekitar 77% dari dosis radiolabel pulih dalam urin yang 55% darinya diekskresikan sebagai migalastat yang tidak berubah dan 4% sebagai gabungan metabolit M1, M2 dan M3 . Sekitar 5% dari total sampel radioaktivitas adalah komponen yang belum ditetapkan. Sekitar 20% dari total dosis radiolabeled diekskresikan dalam feses, dengan migalastat yang tidak berubah menjadi satu-satunya komponen yang diukur. Setelah dosis oral tunggal naik (25-675 mg migalastat hidroklorida), tidak ada tren yang ditemukan untuk pembersihan, CL / F). Pada dosis 150 mg, CL / F adalah sekitar 11 hingga 14 L / jam. Setelah pemberian dosis yang sama, waktu paruh eliminasi rata-rata (t1 / 2) berkisar antara 3 hingga 5 jam.

Daftar Pustaka
Germain, DP. 2010. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. [cited 2017 Sep 14]; 5: 30. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3009617
Mehta A, Beck M, Eyskens F, Feliciani C, Kantola I, Ramaswami U, et al Fabry disease: a review of current management strategies. QJM. 2010 Sep; 103(9): 641–59.
Sirrs S, Bichet DG, Iwanochko RM, Khan A, Moore D, Oudit G, et al Canadian Fabry disease treatment guidelines 2016 [Internet]. Halifax (NS): The Garrod Association; 2016 May 18. [cited 2017 Jul 21]. Available from: http://www.garrod.ca/wp-content/uploads/Canadian-FD-Treatment-Guidelines-2016.pdf
Markham, A. 2016. Migalastat: first global approval. Drugs, 76(11), 1147-1152.
Ortiz, A., Germain, D. P., Desnick, R. J., Politei, J., Mauer, M., Burlina, A., … & Waldek, S. 2018. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients. Molecular genetics and metabolism, 123(4), 416-427.
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report: Galafold (migalastat) [Internet]. London (GB): European Medicines Agency; 2016 Apr 1. [cited 2017 Jul 21]. (European public assessment report). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004059/WC500208435.pdf

Penulis : Lupita Churry Aini, Mahasiswa Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran