Letermovir Sebagai Obat Baru Antiviral pada Cytomegalovirus

Farmasetika.com – Letermovir (sebelumnya dikenal sebagai AIC246) adalah agen anti-CMÞ1V baru yang sangat potensial dengan mekanisme tindakan baru yang menargetkan subunit terminologi virus pUL56, (Lishka et al., 2010; Goldner et al., 2011) komponen dari terminase Kompleks yang terlibat dalam pembelahan DNA virus yang tidak memiliki target enzim setara dalam tubuh manusia.

Dengan demikian, letermovir juga menyediakan pilihan pengobatan baru yang potensial untuk pasien yang terinfeksi dengan strain CMV yang resisten terhadap obat antivirus yang disetujui (Lishka et al., 2010; Marscall et al., 2012).

Profil pra-klinisnya menunjukkan bahwa Letermovir sangat selektif dalam aktivitas antiviral untuk CMV, menunjukkan sedikit aktivitas terhadap herpesvirus manusia atau hewan pengerat lainnya, dan aktivitas minimal terhadap virus patogen manusia lainnya, hepadnavirus, adenovirus, retrovirus, orthomyxovirus, dan flavivirus (Marschall et al, 2012). Letermovir adalah obat yang sangat bioavailable (94%) dalam studi yang dilakukan antara individu-individu yang sehat.

Namun, obat ini turun menjadi 35% di antara penerima HSCT (allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT)  alogenik.

Disetujui FDA

Letermovir sudah disetujui oleh FDA USA untuk profilaksis dalam profilaksis infeksi cytomegalovirus (CMV) dan penyakit pada orang dewasa penerima CMV-seropositif [R +] dari allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT)( FDA, 2018).

Dengan persetujuan ini, letermovir untuk CMV profilaksis berdasarkan hasil dari fase III secara acak, placebo uji coba terkontrol yang terdaftar 565 penerima HSCT alogenik CMV-seropositif (Marty, et al. 2017).

Hasil uji klinis

Dalam studi klinis letermovir, penerima HSCT diacak 2: 1 untuk CMV-seropositif. 8 Dalam studi ini, penerima HSCT diacak 2: 1 untuk CMV-seropositif. 8 Dalam studi ini, penerima HSCT diacak 2: 1 untuk menerima letermovir 480 mg sehari (atau 240 mg jika menerima cyclosporine) atau plasebo (standar perawatan; pengawasan CMV dan terapi preemptive) selama 14 minggu setelah transplantasi. Sehingga dosis letermovir yang digunakan adalah 480 mg per hari dan 240 mg jika dikonsumsi dengan siklosporin utuk profilaksis pada pasien HSCT sekali sehari, dengan tidak ada penyesuaian dosis untuk pasien dengan disfungsi ginjal ( FDA, 2018).

Formulasi

Formulasi yang tersedia di pasaran adalah untuk jalur administrasi intravena dan oral. Pada oral, yang tersedia adalah bentuk sediaan tablet, tablet letermovir diformulasikan sebagai immediate-release, film-coated tablet.

Tablet dikemas dalam blisters yang berbahan dasar Polyamide/Aluminium/PVC – Aluminium. Merck tablet yang tersedia di pasaran adalah prevymis (EMA, 2018). Sedangkan pada jalur administrasi intravena, zat aktif letermovir dapat difomulasikan dengan HPβCD (Hydroxypropyl β-Cyclodextrin), dan dihasilkan sifat pelarutan yang konsisten dengan efek iritasi yang berkurang jika diformulasikan dengan HPβCD (Zohar, et al. 2017). 

Efek samping

Letermovir umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang paling umum dilaporkan selama uji klinis adalah toksisitas gastrointestinal (diare, mual, muntah), gastrointestinal (diare, mual, muntah).

Efek samping lain adalah kelelahan, sakit kepala, ruam kulit dan edema perifer. Letermovir tidak memiliki efek yang signifikan pada ginjal dan hematopoietik (yaitu, tidak ada nefrotoksisitas atau efek myelosuppressive) (Chemaly, et al. 2014).

Pada pasien HSCT alogenik, katabolisme letermovir berkurang (dan kadar sistemik meningkat) ketika diberikan bersama dengan siklosporin; interaksi ini tampaknya bersifat dua arah karena letermovir juga meningkatkan paparan siklosporin. Letermovir dapat berinteraksi dengan voriconazole, tacrolimus, cyclosporine, dan midazolam (Marshall, et al. 2018). 

Sumber : 

Chemaly RF, Ullmann AJ, Stoelben S, et al. 2014. Letermovir for cytomegalovirus prophylaxis in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 370(19):1781–1789. doi:10.1056/NEJMoa1309533.

EMA. 2018. Assesment Report; Prevymis. Diakses di : https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/prevymis-epar-public-assessment-report_en.pdf (diakses pada tanggal 27 Oktober 20189). 

FDA medical review.; 2018. Available from: https://www.accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209939Orig1s000, 209940Orig1s000Approv.pdf.  diakses pada tanggal 27 Oktober 2019.

Lischka P, Hewlett G, Wunberg T, et al. 2010. In vitro and in vivo activities of the novel anticytomegalovirus compound AIC246. Antimicrob Agents Chemother. 54(3):1290–1297. doi:10.1128/AAC.01596-09 25. 

Marschall M, Stamminger T, Urban A, et al. 2012. In vitro evaluation of the activities of the novel anticytomegalovirus compound AIC246 (Letermovir) against herpesviruses and other human pathogenic viruses. Antimicrob Agents Chemother. 256(2):1135–1137. doi:10.1128/AAC.05908-11.

Marshall WL, McCrea JB, Macha S, et al. 2018. Pharmacokinetics and tolerability of letermovir coadministered with azole antifungals (Posaconazole or voriconazole) in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 58(7):897–904. doi:10.1002/jcph.1094.

Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, et al. 2017. Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. NEJMoa1706640. doi:10.1056/NEJMoa1706640.

Zohar ,D Kropeit,J Scheuenpflug,H-P Stobernack,EGJ Hulskotte,A van Schanke,H Zimmermann and H Rübsamen-Schaeff. 2017.  Intravenous Hydroxypropyl β-Cyclodextrin Formulation of Letermovir: A Phase I, Randomized, Single-Ascending, and Multiple-Dose Trial. Clin Transl Sci. 00, 1–9; doi:10.1111/cts.12483

Penulis : Athiyagusti Putri, Program Sarjana Farmasi, Universitas Padjadjaran