Kombinasi Insulin Glargine dan lixisenatide, Terapi Baru untuk Diabetes Melitus Tipe 2

farmasetika.com – Diabetes melitus tipe 2 (DMT2) adalah penyakit yang berkembang pesat dan bersifat progresif. Tidak mengherankan bahwa dengan meningkatnya prevalensi dan sifat progresif DMT2, hampir 300 perusahaan obat terlibat dalam pengembangan obat DMT2 baru, dan yang lainnya sedang mengembangkan sistem pengiriman baru.¹ Banyak obat disetujui untuk pengobatan diabetes, tetapi beberapa agen baru menunjukkan peningkatan efikasi dan keamanan dibandingkan terapi saat ini.²

Persetujuan FDA

Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat telah menerima kombinasi baru insulin Soliqua^TM 100/33 (Sanofi) sehari sekali untuk pasien dewasa diabetes melitus tipe 2. ³ Injeksi sehari sekali ini merupakan kombinasi insulin glargine 100 unit/mL dan reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonis lixisenatide 33 mcg/mL. Kombinasi insulin basal dan agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP-1RA) bertindak secara sinergis untuk mengatasi beberapa kelainan patofisiologi sambil meminimalkan efek samping kedua komponen jika digunakan sendiri.^4;5 Pengobatan diberikan melalui satu prefilled pena, yang mengandung 15 – 60 unit insulin glargine dan 5 – 20 mcg lixisenatide, untuk meningkatkan kontrol gula darah pada orang dewasa yang diabetesnya tidak terkontrol dengan baik melalui insulin basal atau lixisenatide saja.⁶

Percobaan fase 3 dari 1900 pasien menemukan bahwa pasien yang diobati dengan Soliqua 100/33 (55%) memiliki HbA1c yang lebih rendah dari waktu ke waktu dibandingkan dengan insulin glargine saja untuk mencapai target HbA1c kurang dari 7% dalam 30 minggu. Tingkat hipoglikemia (<70 mg/dL) sebanding dengan yang ditemukan pada pasien yang diobati dengan insulin glargine saja.⁷

Menurut Elias Zerhouni, MD. Kepala Global Research and Development Sanofi dalam siaran pers menyebutkan bahwa Soliqua 100/33 merupakan pendekatan alternatif yang dapat membantu orang dewasa yang hidup dengan diabetes tipe 2 tidak terkontrol pada insulin basal atau lixisenatide untuk mencapai tujuan pengobatan mereka.

Soliqua 100/33 diberikan secara subkutan ke paha, lengan atas, atau perut. Lixisenatide atau insulin basal harus dihentikan sebelum memakai Soliqua 100/33. Pada pasien yang tidak cukup terkontrol dengan kurang dari 30 unit insulin basal atau lixisenatide, dosis awal adalah 15 unit (15 unit insulin glargine / 5 mcg lixisenatide) yang diberikan secara subkutan sekali sehari. Pada pasien yang tidak cukup terkontrol pada 30 hingga 60 unit insulin basal, dosis awal adalah 30 unit (30 unit insulin glargine / 10 mcg lixisenatide) yang diberikan secara subkutan sekali sehari. Soliqua 100/33 harus disuntikkan sekali sehari dalam satu jam sebelum makan pertama hari itu.

Dosis harian maksimum adalah 60 unit (60 unit insulin glargine dan 20 mcg lixisenatide). Soliqua 100/33 Pen memberikan dosis dari 15 hingga 60 unit dengan setiap injeksi. Gunakan produk antidiabetik alternatif jika pasien memerlukan dosis Soliqua 100/33 setiap hari di bawah 15 unit atau lebih dari 60 unit.⁷ Setiap pena Soliqua 100/33 prefilled mengandung 300 unit insulin glargine dan 100 mcg lixisenatide dalam 3 mL larutan bening, tidak berwarna atau hampir tidak berwarna, steril dan cair. Setiap mL larutan mengandung 100 unit insulin glargine dan 33 mcg lixisenatide. Soliqua 100/33 mengandung bahan-bahan tidak aktif (per mL) : 3 mg metionin, 2,7 mg metakresol, 20 mg gliserol, 30 mcg zink, asam klorida, natrium hidroksida dan air untuk injeksi.⁸

Insulin Glargine

Insulin glargine adalah analog insulin manusia yang diproduksi dengan teknologi DNA rekombinan yang memanfaatkan bakteri tidak patogen Escherichia coli (K12) sebagai organisme yang memproduksi. Insulin glargine berbeda dari insulin manusia karena ada perbedaan posisi asam amino. Insulin glargine memiliki kelarutan dalam air yang rendah pada pH netral sedangkan pada pH 4 insulin glargine benar-benar larut. Secara kimia, insulin glargine adalah 21^A-Gly-30^Ba-L-Arg-30^Bb-L-insulin manusia.⁸

Aktivitas utama insulin termasuk insulin glargine adalah meregulasi metabolisme glukosa. Insulin dan analognya menurunkan gula darah dengan menstimulasi pengambilan glukosa periferal terutama otot skeletal dan lemak, dan dengan menghambat produksi glukosa hepatik. Insulin hambat lipolisis dan proteolisis, dan meningkatkan sintesis protein.⁸

Lixisenatide

Lixisenatide adalah analog GLP-1 manusia sintetik yang bertindak sebagai reseptor GLP-1 agonis. Lixisenatide merupakan peptida yang mengandung 44 asam amino yang mana amida (NH₂) pada C-terminal asam amino pada posisi ke-44.⁸

Lixisenatide dapat meningkatkan pelepasan insulin tergantung glukosa, menurunkan sekresi glukagon dan memperlambat pengosongan lambung.⁸

Metionin

Metionin adalah asam amino esensial dan karena itu termasuk dalam larutan asam amino yang digunakan untuk nutrisi parenteral.⁹ Nutrisi parenteral dapat memberikan insulin secara intravena pada tingkat yang stabil bersama karbohidrat, mengurangi risiko hipoglikemia, dan, pada pasien malnutrisi dengan kurangnya jaringan subkutan, dapat mencegah perlunya suntikan insulin yang sering.¹⁰

Metakresol

m-kresol digunakan pada konsentrasi 0,15-0,3 % sebagai pengawet antimikroba dalam formulasi farmasi injeksi intramuskular, intradermal, dan subkutan. Cresol tidak cocok sebagai bahan pengawet untuk preparat yang akan dikering-bekukan.¹¹ karena Soliqua 100/33 merupakan produk biologis yang di injeksikan secara subkutan maka perlu pengawet antimikroba.

Gliserol

Gliserol atau gliserin memiliki fungsi sebagai pengawet antimikroba, cosolvent, emolien, humektan, plastisizer, pelarut, pemanis dan agen tonisitas. Dalam formula parenteral, gliserin digunakan secara umum sebagai cosolvent dan pelarut.¹² Dalam sediaan Soliqua 100/33, gliserin digunakan untuk melarutkan metakresol, karena metakresol larut dalam gliserin.¹¹

Zat lainnya

Asam klorida dan natrium hidroksida digunakan untuk sesuaikan pH larutan. Asam klorida berfungsi sebagai agen pengasam¹¹ sedangkan natrium hidroksida sebagai agen pembasa dan agen bufer.¹³  Air untuk injeksi merupakan air yang dimurnikan dengan cara destilasi atau reverse osmosis berfungsi sebagai pelarut yang digunakan untuk sediaan parenteral. Air yang bebas dari microorganisme atau pirogen. Air untuk injeksi disimpan dalam wadah tertutup rapat dan dalam kondisi yang dirancang untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme dan menghindari kontaminasi lainnya.¹⁴ Zink digunakan sebagai trace element atau penanda. Ini penting dalam nutrisi parenteral.¹⁵

Pen Soliqua 100/33 yang baru atau belum digunakan disimpan didalam kulkas pada suhu 2-8 ^oC dan hindari dari cahaya. Pen yang telah digunakan disimpan pada suhu ruang yaitu 25^oC, Soliqua 100/33 dapat digunakan hingga 28 hari setelah penggunaan pertama. Pen Soliqua 100/33 tidak boleh disimpan di freezer dan tidak boleh digunakan jika pen Soliqua 100/33 beku.⁹

Kesimpulan

Soliqua 100/33 merupakan obat kombinasi insulin kerja panjang (insulin glargine) dengan non insulin (lixisenatide) dengan beberapa eksipien dapat mengontrol gula darah dan menurunkan A1c lebih baik dibandingkan dengan insulin saja. Soliqua 100/33 dapat meningkatkan efisiensi dan keamanan terapi.

Daftar Pustaka

1. Buse J. 2017. New diabetes drugs in development. Medscape. Tersedia online di : https://www.medscape.com/viewarticle/876853 [diakses tanggal 26 Oktober 2019].
2. Martin, A., H. Adkins., dan D. Kotani. 2019. New Insulin/GLP-1RA Agents: Overview for the Pharmacist. Annual Review of Changes in Healthcare. 2(1): 1-9.
3. Sanofi receives FDA approval of Soliqua^TM 100/33, for the treatment of adults with type 2 diabetes [news release]. Paris, France: Sanofi; November 21, 2016.
4. Patel DK, Goldman J. 2017. Fixed-ratio combination of basal insulin and GLP-1 receptor agonist. Pharmacy Times. Tersedia online di : http://www.pharmacytimes.com/publications/healthsystem-edition/2017/september2017/fixedratiocombination-of-basal-insulin-and-GLP1-receptoragonist [diakses tanggal 26 Oktober 2019].
5. Wysham, C.H., C. Campos and D. Kruger. 2018. Safety and Efficacy of Insulin Degludec/Liraglutide (IDegLira) and Insulin Glargine U100/Lixisenatide (iGlarLixi), Two Novel Co-Formulations of a Basal Insulin and a Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist, in Patients With Diabetes Not Adequately Controlled on Oral Antidiabetic Medications. Clinical Diabetes Journals,36 (2): 149-159
6. S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 2016. Soliqua application package labelling. Tersedia online di : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/208673Orig1s000lbl.pdf [diakses tanggal 25 Oktober 2019].
7. 2016. Soliqua 100/33 (insulin glargine and lixisenatide injection). Tersedia online di : https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/100178/soliqua-100-33-insulin-glargine-and-lixisenatide-injection [diakses pada tanggal 26 Oktober 2019].
8. Soliqua 100/33 (insulin glargine and lixisenatide injection) [prescribing information]. Bridgewater, NJ: Sanofi; 2016.
9. Sweetman,S.C. 2009. Martindale : The Complete Drug Reference 6th Edition. London : Pharmaceutical Press. p 446.
10. Olveira, G., Abuín, J., López, R., Herranz, S., García-Almeida, J.M., García-Malpartida, K., Ferrer, M., Cancer, E., Luengo-Pérez, L.M., Álvarez, J. and Aragón, C., 2019. Regular insulin added to total parenteral nutrition vs subcutaneous glargine in non-critically ill diabetic inpatients, a multicenter randomized clinical trial: INSUPAR trial. Clinical Nutrition.
11. Rowe, R. C., P. J. Sheskey, and M. E. Quinn. 2009. Handbook of Pharmaceutical Exipients Sixth Edition. London : Pharmaceutical Press, p 203
12. Spiegel AJ, Noseworthy MM. 1963. Use of nonaqueous solvents in parenteral products. J Pharm Sci; 52(10): 917–927.
13. Zhan X et al. 1998. Improved stability of 25% vitamin C parenteral formulation. Int J Pharm; 173: 43–49.
14. European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM). European Pharmacopoeia – State Of Work Of International Harmonisation. Pharmeuropa 2009; 21(1): 142–143.
15. Jin, J., Mulesa, L. and Carrilero Rouillet, M., 2017. Trace elements in parenteral nutrition: considerations for the prescribing clinician. Nutrients, 9(5), p.440.

Penulis : Sintha Nur Fitriani, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran