Antibodi Monoklonal bNAbs Sebagai Pencegahan dan Pengobatan Infeksi HIV

Majalah Farmasetika – Masyarakat mungkin sudah tidak asing lagi dengan virus yang hampir 40 tahun menyebabkan epidemi AIDS dunia, yaitu HIV. HIV (Human Immunodeficiency Virus) merupakan virus yang menyerang sel imun tubuh manusia.

Karakteristik khas virus HIV

Tidak seperti pada infeksi virus lainnya, tubuh tidak dapat menghilangkan virus HIV sepenuhnya, sehingga HIV akan terus berada di dalam tubuh seumur hidup.

Apabila tidak dilakukan pengobatan, penderita HIV dapat mengalami AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome). Seseorang dengan AIDS akan mudah terinfeksi berbagai penyakit oportunis maupun kanker, yang apabila parah dapat menyebabkan kematian.

Berdasarkan data UNAIDS (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) pada tahun 2018, di Indonesia terdapat 640.000 orang yang terinfeksi HIV, dengan kasus infeksi baru sebesar 46.000, dan angka kematian akibat penyakit terkait AIDS yaitu 38.000 jiwa. Apabila dibandingkan dengan data tahun 2010, terjadi peningkatan angka kematian akibat penyakit terkait AIDS sebesar 60%.

Terapi HIV saat ini

Pengobatan HIV yang tersedia saat ini yaitu ART (Antiretroviral Therapy). ART berfungsi untuk mencegah virus HIV semakin banyak di dalam tubuh penderita dan mencegah HIV menginfeksi sel imun yang masih sehat. ART terdiri dari 8 kelas yang berbeda, yaitu NRTI (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor), NNRTI (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor), PI (Protease Inhibitor), INSTI (Integrase Strand Transfer Inhibitor), PK Enhancer (Pharmacokinetic Enhancer), PAI (Post-Attachment Inhibitor), CCR 5 antagonist, dan Fusion Inhibitor.

Untuk mengoptimalkan efek yang dihasilkan, beberapa obat ART tersebut kini disatukan dalam suatu sediaan FDC (Fixed Dose Combination), contohnya yaitu FDC yang berisi Tenofovir, Lamivudine, dan Efavirenz.

FDC terbukti dapat mencegah AIDS, membantu perbaikan imunitas, menurunkan jumlah kasus infeksi HIV baru, serta meningkatkan angka harapan hidup penderita HIV. Namun sayangnya, FDC tidak dapat menyembuhkan infeksi HIV sepenuhnya.

Efek penggunaan ART

Jumlah virus HIV di dalam tubuh akan meningkat pesat apabila konsumsi ART dihentikan, sehingga mau tidak mau penderita HIV harus mengonsumsi obat seumur hidup.

Penggunaan ART jangka panjang dapat menimbulkan efek samping yang menurunkan kualitas hidup penderita HIV dan meningkatkan risiko kerusakan berbagai organ di dalam tubuh. Hal ini lah yang mendorong dilakukannya penelitian lebih lanjut untuk menemukan pengobatan HIV yang paling efektif. Dengan harapan infeksi HIV dapat disembuhkan, atau setidaknya jumlah virus HIV di dalam tubuh dapat terkontrol dan penggunaan ART dapat dihentikan.

Selain mengoptimalkan pengobatan pada penderita HIV, berbagai langkah pencegahan infeksi HIV juga penting untuk dilakukan agar jumlah kasus baru infeksi HIV dan angka kematian akibat penyakit terkait AIDS dapat menurun.

Langkah pencegahan

Beberapa langkah pencegahan yang dapat dilakukan yaitu tidak bergonta-ganti pasangan, melakukan hubungan seksual yang aman (menggunakan kondom), menghindari obat-obatan terlarang (penularan melalui jarum suntik), penggunaan PrEP (Pre-Exposure Prophylaxis) untuk orang yang beresiko tinggi terinfeksi HIV, serta vaksinasi.

Vaksin merupakan salah satu langkah yang paling efektif untuk mencegah terjadinya suatu penyakit, karena di dalam tubuh telah terbentuk imunitas untuk melawan mikroorganisme tertentu. Saat ini, pengembangan vaksin HIV tengah gencar dilakukan, salah satunya yaitu vaksin bnAbs.

Vaksin BNabs

BNAbs (Broadly neutralizing antibodies) merupakan antibodi yang mampu menetralkan sebagian besar galur HIV-1 dari berbagai latar belakang genetik dan geografis.

Mekanisme kerja bnAbs yaitu mengikat situs gp120 dan gp41 pada permukaan HIV sehingga HIV tidak dapat berikatan dengan sel imun. BNAbs sangat menarik karena fungsinya yang dapat mencegah, mengobati, bahkan berpotensi memberantas infeksi HIV-1.

Hal ini didukung oleh fitur-fitur penting seperti waktu paruh yang lebih lama, keamanan yang sangat baik, dan mekanismenya yang melibatkan respon imun sel inang. Profil bNAbs yang terus berkembang memberikan wawasan baru mengenai desain vaksin yang rasional dan menjanjikan.

BNAbs diklasifikasikan ke dalam dua generasi utama berdasarkan aktivitas netralisasi dan waktu isolasinya. BNAbs generasi pertama diisolasi pada tahun 1990-an, dengan potensi dan kemampuan netralisasi yang masih terbatas.

Sementara bNAbs generasi kedua diisolasi sejak tahun 2009 hingga sekarang dengan sifat yang lebih kuat dan kemampuan netralisasi yang lebih luas. BNAbs generasi pertama diantaranya yaitu B12, 2G12, 2F5, dan 4E10. B12 secara spesifik menargetkan situs CD4 (CD4bs), 2G12 pada situs OD-glycans, sedangkan 2F5 dan 4E10 menargetkan daerah membran eksternal proksimal gp41 (Membrane Proximal External Region, MPER).

Sekitar 10%-25% penderita HIV-1 menunjukkan aktivitas netralisasi yang luas dan kuat terhadap berbagai galur virus HIV yang ada saat ini. Kloning antibodi spesifik antigen sel B yang terbentuk secara alami pada penderita HIV tersebut menjadi penggagas diperolehnya lusinan bNAbs generasi kedua.

BNAbs generasi kedua diantaranya PG9, PGT145, PGT121, 10-1074, VRC01, N6, 3BNC117, 35O22, 8ANC195, VRC34.01, ACS202, VRC-PG05, SF12, dan 10E8. PG9 dan PGT145 menargetkan epitop yang berhubungan dengan N-glycan pada daerah V1/V2; PGT121 dan 10-1074 pada daerah V3; VRC01, N6, dan 3BNC117 pada CD4bs; 35O22 dan 8ANC195 pada permukaan gp120/gp41, VRC34.01 dan ACS202 pada peptida fusi (fusion peptide); VRC-PG05 dan SF12 pada pusat silent face; dan 10E8 pada MPER di gp41.

Hasil uji klinik

Penelitian pada uji klinik fase 1 menunjukan VRC01 aman dan dapat ditoleransi untuk subjek sehat dan bayi yang terpapar HIV.

Penyuntikan VRC01 10-40 mg/kg setiap 8 minggu secara intravena dan 5 mg/kg secara subkutan setiap 2 minggu sekali menunjukan kemampuan VRC01 dalam menetralisasi virus HIV dan menginduksi respon fagositosis di dalam tubuh.

Penelitian lainnya menunjukan dosis tunggal VRC01 dapat menurunkan kekuatan virus HIV di dalam plasma. Penelitian mengenai bNAbs yang merupakan bagian dari AMP (Antibody Mediated Prevention) saat ini telah mencapai uji klinis fase 2.

Berdasarkan data uji klinik fase 2, bNAbs dapat digunakan dan diterima sebagai upaya pencegahan infeksi HIV pada manusia. Sejalan dengan pengembangan bnAbs sebagai upaya pencegahan, bnAbs kini juga dikembangkan dalam upaya pengobatan.

Pengujian PGT121 pada kera rhesus terinfeksi SHIV-SF162P3 menunjukan setelah 7 hari, jaringan yang telah terinfeksi terbebas dari HIV.

Disamping fungsi bNAbs yang sangat potensial sebagai pencegahan dan pengobatan infeksi HIV, terdapat beberapa tantangan dalam penggunaan klinis bNAbs, yaitu penurunan jumlah virus HIV yang hanya sementara, resistensi dapat terjadi, efek yang kurang optimal dalam mencegah infeksi antar sel, serta efek yang belum diketahui dengan jelas pada sel yang telah terinfeksi.

Riset dan pengembangan

Berbagai strategi terus dikembangkan oleh peneliti untuk mengatasi tantangan-tantangan tersebut. Seperti meningkatkan potensi dan lama waktu bNAbs di dalam tubuh, mengombinasikan beberapa bNAbs, meningkatkan akses pada jalur penyebaran virus HIV antar sel, serta merekomendasikan penggunaan bNAbs sejak dini dan jangka panjang agar HIV dan sel yang telah terinfeksi dapat dihilangkan dari tubuh secara maksimal.

Upaya pencegahan sekaligus pengobatan infeksi HIV menggunakan bNAbs masih memerlukan proses pengembangan dan penelitian lebih lanjut untuk dihasilkan produk bNAbs yang paling efektif.

Meskipun begitu, kehadiran bNAbs setidaknya memunculkan harapan baru bahwa suatu saat infeksi HIV dapat dikendalikan dan penggunaan bNAbs sebagai pencegahan maupun pengobatan infeksi HIV dapat diterima dengan baik oleh tubuh.

Sumber:

Burton D R, Hangartner L. Broadly Neutralizing Antibodies to HIV and Their Role in Vaccine Design. Annu. Rev. Immunol. 2016;34:635–59. Doi: 10.1146/annurev-immunol-041015-055515

Buzón M J, Massanella M, Llibre J M, Esteve A, Dahl V, Puertas M C, Gatell J M, Domingo P, Paredes R, Sharkey M, Palmer S, Stevenson M, Clotet B, Blanco J, Martinez-Picado J. HIV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects. Nat Med. 2010;16(4):460–465

Haynes B F. Broadly Neutralizing Antibodies and the Development of Vaccines. SCIENTIFIC DISCOVERY AND THE FUTURE OF MEDICINE. Journal American Medical Association. 2015;313(24):2419-2420. Published June 23 / 30, 2015

Hessell A J, Poignard P, Hunter M, Hangartner L, Tehrani D M, Bleeker W K, Parren P W, Marx P A, Burton D R. Effective, low-titer antibody protection against low-dose repeated mucosal SHIV challenge in macaques. Nat Med. 2009;15(8):951–954

Hessell A J, Rakasz E G, Poignard P, Hangartner L, Landucci G, Forthal D N, Koff W C, Watkins D I, Burton D R. Broadly neutralizing human anti-HIV antibody 2G12 is effective in protection against mucosal SHIV challenge even at low serum neutralizing titers. PLoS Pathog. 2009;5(5). Doi: 10.1371/journal.ppat.1000433

Hessell A J, Rakasz EG, Tehrani D M, Huber M, Weisgrau K L, Landucci G, Forthal D N, Koff W C, Poignard P, Watkins D I, Burton D R. Broadly neutralizing monoclonal antibodies 2F5 and 4E10 directed against the human immunodeficiency virus type 1 gp41 membrane-proximal external region protect against mucosal challenge by simian-human immunodeficiency virus SHIVBa-L. J Virol. 2010;84(3):1302–1313

Kim J H, Excler J L, Michael N L. Lessons from the RV144 Thai phase III HIV-1 vaccine trial and the search for correlates of protection. Annu Rev Med. 2015;66:423-37; PMID:25341006; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-052912-123749

Kwong PD, Mascola JR, Nabel GJ. Broadly neutralizing antibodies and the search for an HIV-1 vaccine: the end of the beginning. Nat Rev Immunol. 2013;13:693-701; PMID:23969737; http://dx.doi.org/10.1038/nri3516

Ledgerwood J E, Coates E E, Yamshchikov G, Saunders J G, Holman L, Enama M E, DeZure A, Lynch R M, Gordon I, Plummer S. Safety, pharmacokinetics and neutralization of the broadly neutralizing HIV-1 human monoclonal antibody VRC01 in healthy adults. Clin Exp Immunol. 2015;182:289-301; PMID:26332605; http://dx.doi.org/10.1111/cei.12692

Liu Y, Cao W, Sun M, Li T. Broadly neutralizing antibodies for HIV-1: efficacies, challenges and opportunities. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):194–206. Published 2020 Jan 27. doi:10.1080/22221751.2020.1713707

Sadanand S, Suscovich TJ, Alter G. Broadly neutralizing antibodies against HIV: new insights to inform vaccine design. Annu Rev Med. 2016;67:185-200; PMID:26565674; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-091014-090749

Simek M D, Rida W, Priddy F H, Pung P, Carrow E, Laufer D S, Lehrman J K, Boaz M, Tarragona-Fiol T, Miiro G. Human immunodeficiency virus type 1 elite neutralizers: individuals with broad and potent neutralizing activity identified by using a high throughput neutralization assay together with an analytical selection algorithm. J Virol. 2009;83:7337-48; PMID:19439467; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.00110-09

Wang Q, Zhang L. Broadly neutralizing antibodies and vaccine design against HIV-1 infection. Front. Med. 2020;14(1): 30-42. Doi: https://doi.org/10.1007/s11684-019-0721-9

http://aidsinfo.unaids.org/

https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids/fact-sheets/21/58/fda-approved-hiv-medicines

https://www.cdc.gov/hiv/basics/index.html

https://www.cdc.gov/hiv/basics/prevention.html