Peran Polimer dalam Liposom untuk Penghantaran Obat Tertarget Sel Kanker

Majalah Farmasetika – Sistem pengiriman obat tertarget (target drug delivery) merupakan metode pemberian obat ke lokasi tertentu dalam tubuh pasien, hal ini tentunya akan sangat bermanfaat pada aplikasi pengobatan kanker, karena efek samping yang tidak diinginkan pada sel sehat akan diminimalisir, dan pengobatan lebih spesifik ke lokasi sel kanker.

Pada sistem pengiriman obat tertarget (target drug delivery) diperlukan yang namanya kendaraan (vehicle) dengan syarat harus nontoksik, mudah terurai, dan biokompatibel, berikut tipe kendaraan (vehicle) obat seperti: DNA buatan, fullerence, solid lipid nanopartikel (SLN), nanoshells, liposom, atau nanogel.

Artikel ini bertujuan untuk memahami peran polimer dalam target drug delivery system tipe liposom sebagai terapi anti kanker.

Jenis liposom terdiri dari liposom konvensional, stealth liposom, liposom tertarget, liposom pH sensitif dan liposom termosensitif. Polimer dapat berada pada stealth liposom dan atau dikombinasikan  dengan ligan (liposom tertarget). Polimer biodegradable untuk liposom yang diaplikasikan pada artikel ini salah satunya polimer sintesis Poli (asam laktat-ko-glikolat) (PLGA) sebagai anti kanker payudara.

Adanya polimer biodegrabel (dalam ukuran nano) dapat meningkatkan aktivitas anti cancer pada liposom tertarget, karena profil pelepasan obat berkelanjutan dan kemampuan mengikat DNA yang baik. Dari aktivitasnya tersebut, maka memungkinkan bila kombinasi polimer dan ligan pada target drug delivery system liposom dapat dikembangkan lebih lanjut untuk aktivitas anti kanker lainnya.

Sistem penghantaran obat tertarget

Sistem pengiriman obat tertarget (target drug delivery) merupakan metode pemberian obat ke lokasi tertentu dalam tubuh pasien, hal ini tentunya akan sangat bermanfaat pada aplikasi pengobatan kanker, karena efek samping yang tidak diinginkan pada sel sehat akan diminimalisir, dan pengobatan lebih spesifik ke lokasi sel kanker.

Pada sistem pengiriman obat tertarget (target drug delivery) diperlukan yang namanya kendaraan (vehicle) dengan syarat harus nontoksik, mudah terurai, dan biokompatibel, berikut tipe kendaraan (vehicle) obat seperti: DNA buatan, fullerence, solid lipid nanopartikel (SLN), nanoshells, liposom, atau nanogel. Kendaraan (vehicle) yang akan dibahas pada artikel ini adalah liposom. Jenis liposom terdiri dari liposom konvensional, stealth liposom, liposom tertarget, liposom pH sensitif dan liposom termosensitif.  

Liposom merupakan sediaan farmasi yang dikembangkan dalam dunia farmasi karena liposom memiliki kelebihan, diantaranya meningkatkan efikasi dan indeks terapi serta meningkatkan stabilitas obat dengan sistem enkapsulasi (Akbarzadeh et al, 2013 dalam (Dwiastuti et al., 2016)).

Liposom dan Klasifikasinya

Liposom adalah vesikel bilayer yang dibuat oleh fosfolipid yang melingkupi inti hidrofilik. Berikut ini klasifikasi liposom berdasarkan struktur dan pelepasannya, serta penjelasannya terkait aktivitasnya sebagai drug delivery target terhadap penyakit kanker:

1. Liposom konvensional (struktur hanya fosfolipid bilayer)
2. Stealth liposom (struktur liposom dengan polimer dipermukaan terluar)
3. Liposom tertarget (struktur liposom dimodifikasi permukaannya menggunakan targeting agent (ligan yang sesuai))

Sel kanker dan reseptor

Sel kanker mengekspresikan berbagai jenis reseptor secara berlebihan, sehingga penting dalam pemilihan reseptor dalam penargetan, yaitu yang diekspresikan secara stabil dan homogen pada kanker dan memiliki tingkat non-signifikansi dalam ekspresi sel normal, disini beberapa antigen juga dapat membantu dalam penargetan sel tumor (Saraf et al., 2020).

Sistem liposom konvensional memiliki keterbatasan seperti serapan RES, opsonisasi, dan imunogenitas, dengan keterbatasan tersebut dapat diatasi dengan liposom ligan tertarget (Ligand targeted liposomes (LTLS)) yang selektif mengirimkan obat ke lokasi target dan meningkatkan aktivitas antikanker, ditambah keuntungan lainnya seperti peningkatan penyerapan seluler, peningkatan biodistribusi dan internalisasi sel (Saraf et al., 2020). Menurut (Saraf et al., 2020), dibawah ini macam-macam ligan yang digunakan pada liposom ligan tertarget (Ligand targeted liposomes (LTLS)):

Penargetan dengan folat

Reseptor folat umumnya ditemukan terlalu banyak dalam sel tumor, karena itu penargetan dengan asam folat merupakan strategi  yang potensial untuk penargetan tumor.

Penargetan dengan transferrin

Reseptor transferrin (TFR) lebih diekspresikan pada permukaan sel kanker yang digunakan untuk menargetkan liposom ke sel tumor, juga menjadi drug delivery yang menjanjikan untuk penargetan otak karena permeabilitas Blood Brain Barrier (BBB) yang baik, ukuran nano, dan berpotensi untuk menyediakan aplikasi theranostik (gabungan terapi dengan diagnostik).

Penargetan dengan peptide

Peptida canggih dalam pengiriman obat dan gen, karena memiliki potensi untuk melewati hambatan endotel dan epitel dan dapat mencapai sitoplasma sel target, serta keuntungan peptida yang relatif kecil, ekonomis, dan stabil dalam kondisi biologis yang berbeda.

Penargetan dengan antibodi

Fragmen antibodi digunakan karena selektivitas dan afinitasnya baik terhadap sel-sel tumor.

Penargetan dengan aptamer

Aptamer merupakan nukleotida beruntai tunggal, memiliki kelebihan sebagai ligan seperti biaya rendah, spesifitas tinggi, afinitas bagus dalam penargetan, tidak ada efek pada pengikatan oleh modifikasi kimianya, efektif berpenetrasi pada sel target karena ukurannya yang lebih kecil

Reseptor Asialoglycoprotein (ASGPR)

ASPGR dapat dijadikan ligan karena ekspresinya dalam sel karsinoma hepatoseluler.

Reseptor mannose (MR)

Reseptor ini  akan menunjukkan overekspresi dalam garis sel kanker usus manusia yang resissten terhadap obat, karenanya menggambarkan pengambilan seluler yang lebih baik dari bagian terapeutik oleh reseptor yang dimediasi endositosis.

Penargetan dengan asam hialuronat

Asam hialuronat termasuk dalam kategori glikosaminoglikan, dan polisakarida ini biodegradable dan biokompatibel, serta komponen dasar matriks ekstraseluler manusia yang berperan penting dalam berbagai proses selular seperti migrasi sel, adhesi sel, penyembuhan luka, dan imunitas bawaan sehingga cocok untuk pengobatan kanker.

Liposom termosensitif : pelepasan obat dipengaruhi perubahan suhu

Temperatur digunakan sebagai pemicu untuk melepaskan obat dari liposom termosensitif, sistem ini akan tetap utuh dan stabil pada kondisi fisiologis normal 37 °C, namun dengan cepat melepaskan obat yang terperangkap pada suhu hipertermik (biasanya di atas 40 ° C), ini berhubungan pada pengiriman obat anti kanker karena hipertermia lokal ditemukan untuk meningkatkan permeabilitas sel tumor dan karenanya obat akan semakin terakumulasi di dalam tumor (Saraf et al., 2020).

Liposom pH sensitive : pelepasan obat/ liposom destabilitas pada pH spesifik.

pH sel tumor berbeda dengan pH sel normal, sehingga pendekatan liposom pH sensitive menjanjikan dalam meningkatkan akumulasi obat kelokasi tumor. Kemampuan penargetan dan terapi liposom pH sensitive dapat meningkat bila ditambahkan ligan. Liposom pH sensitive dapat tetap stabil pada pH fisiologis, tetapi setelah mencapai tumor terjadi pelepasan obat akibat destabilisasi lipid bilayer yang dipicu oleh pH asam dari vesikel endositosis karena terdiri dari komponen lipid yang peka terhadap pH. Dengan demikian, bagian enkapsulasi diinternalisasi ke dalam sel dengan destabilisasi atau menyatu dengan membran endosom (Saraf et al., 2020).

Aplikasi Biodegradable Polimer dalam Liposom

Polimer dapat berada pada stealth liposom dan atau dikombinasikan  dengan ligan (liposom tertarget). Polimer biodegradable untuk liposom yang diaplikasikan pada artikel ini salah satunya sebagai contoh polimer sintesis (PLGA).

Poli (asam laktat-ko-glikolat) (PLGA) adalah kopolimer PLA (poli asam laktat) dan PGA (poli asam glikolat) yang dapat terurai secara hayati dan biokompatibel, adanya gugus metal dalam PLA membuat kopolimer lebih hidrofobik, semakin tinggi kandungan PLA pada PLGA maka akan semakin hidrofobik dan degradasi menjadi lebih lambat (Stewart et al., 2018).

PLGA/folate coated PEGlated polymeric liposome coreeshell nanoparticles (PLGA/FPL NPs) yang mengandung inti PLGA hidrofobik dan cangkang lipid hidrofilik, berhasil dikembangkan untuk membantu pengiriman obat dan gen. Nanopartikel disini menggabungkan manfaat dari PLGA dan polimer liposom. Telah ditunjukkan bahwa nanopartikel memiliki struktur core-shell dengan ukuran nano, profil pelepasan obat berkelanjutan dan kemampuan mengikat DNA yang baik. Setelah inkubasi kompleks DNA PLGA / FPL NP / pEGFP doxorubicin yang dibebani dengan MDA-MB-231 sel kanker payudara, fluoresensi merah dan hijau terang keduanya diamati di sitoplasma di sekitar inti, yang menunjukkan bahwa obat-obatan dan gen yang dibawa oleh partikel nano dikirim bersama ke dalam sel tumor (Wang et al., 2010).

Perkembangan Liposom Sebagai Target Delivery Drug di Indonesia

Doksorubisin, dijual di bawah nama dagang Adriamycin® yaitu obat yang digunakan pada kemoterapi jenis kanker keganasan hematologi (seperti leukemia dan limfoma), karsinoma (tumor solid) dan sarkoma jaringan lunak. Doksorubisin termasuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, daftar obat paling penting yang dibutuhkan dalam sistem kesehatan dasar, obat ini biasanya diberikan secara intravena, sifatnya fotosensitif, wadahnya sering ditutupi oleh aluminium bag dan/atau coklat kertas lilin untuk mencegah cahaya dari mempengaruhinya.

Doksorubisin juga tersedia dalam bentuk kapsul liposom- sebagai Doxil®, Myocet®, dan Caelyx®, meskipun juga harus diberikan melalui injeksi intravena.  Di Indonesia obat tersebut dalam bentuk liposom masih jarang sekali sehingga sulit untuk didapat dan terbilang sangat mahal.

Kesimpulan

Peran polimer biodegrabel dalam target drug delivery system dapat meningkatkan aktivitas anti cancer pada liposom tertarget, karena profil pelepasan obat berkelanjutan dan kemampuan mengikat DNA yang baik.

Sumber

Dwiastuti, R., Noegrohati, S., Istyastono, E. P., & Marchaban. (2016). Metode Pemanasan Dan Sonikasi. 13(1), 23–27.

Saraf, S., Jain, A., Tiwari, A., Verma, A., Panda, P. K., & Jain, S. K. (2020). Advances in liposomal drug delivery to cancer: An overview. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 56(September 2019), 101549. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2020.101549

Stewart, S. A., Domínguez-Robles, J., Donnelly, R. F., & Larrañeta, E. (2018). Implantable polymeric drug delivery devices: Classification, manufacture, materials, and clinical applications. Polymers, 10(12). https://doi.org/10.3390/polym10121379

Wang, H., Zhao, P., Su, W., Wang, S., Liao, Z., Niu, R., & Chang, J. (2010). PLGA/polymeric liposome for targeted drug and gene co-delivery. Biomaterials, 31(33), 8741–8748. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2010.07.082

Penulis : Meylani Sutoro, Magister Farmasi, Konsentrasi Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran