Almitrine, Kandidat Obat Kegagalan Pernafasan Hipoksik pada Pasien Covid-19

Majalah Farmasetika –  Pada pasien penderita Covid 19, kadar oksigen didalam darahnya rendah sehingga pasien dengan penyakit ini dapat meninggal ketika kadar oksigen dalam darah arteri mereka turun ke tingkat yang terlalu rendah untuk mendukung kehidupan.

Almitrine adalah stimulan pernafasan yang meningkatkan respirasi dengan bertindak sebagai agonis dari chemoreceptor perifer yang terletak di tubuh karotid dan bertindak untuk meningkatkan sensitivitas mekanisme penginderaan oksigen akut tubuh.

Berdasarkan hasil uji klinis didapatkan hasil bahwa terapi almitrine dosis rendah 5 hari dapat meningkatkan rasio ventilasi-perfusi (VA / Q) pada tahap yang relatif awal dari penyakit paru-paru spesifik ini dan membatasi perburukan pernapasan dan kebutuhan selanjutnya untuk ventilasi mekanis. Dan pada penelitian hipoksemia didapatkan hasil akhirnya adalah pengurangan pirau intra pulmonal/pirau paru, dengan peningkatan tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) dan saturasi oksigen vena sentral (ScvO2).

Sejarah Penemuan Obat Almitrine untuk Covid 19

Almitrine adalah stimulan pernafasan yang meningkatkan respirasi dengan bertindak sebagai agonis dari chemoreceptor perifer yang terletak di tubuh karotid. Ini digunakan dalam pengobatan penyakit paru obstruktif kronis. Almitrine juga dilaporkan memiliki efek yang potensial dalam mengobati desaturasi oksigen noktural tanpa mengganggu kualitas tidur.

Para peneliti di University of Oxford bekerja dengan kolaborator klinis dari rumah sakit NHS untuk melakukan uji coba obat klinis baru yang bertujuan mengobati COVID-19, yang didanai oleh LifeArc.

Pengujian ini akan dilakukan untuk menguji obat yang dapat meningkatkan kadar oksigen dalam darah pada pasien COVID-19 untuk meningkatkan peluang pemulihan.

Peningkatan kadar oksigen penting dalam COVID-19, karena banyak pasien dengan penyakit ini meninggal ketika kadar oksigen dalam darah arteri mereka turun ke tingkat yang terlalu rendah untuk mendukung kehidupan.

Saat ini, terapi suportif untuk COVID-19 di rumah sakit bertujuan untuk menjaga kadar oksigen cukup tinggi dengan perawatan seperti oksigen tambahan atau dengan menggunakan ventilator yang secara artifisial mendukung proses pernapasan tubuh. Dalam keadaan normal, jika oksigen menjadi terlalu rendah di bagian paru-paru, pembuluh darah di bagian itu akan mengerut dan akan mengarahkan aliran darah ke daerah lain di paru-paru di mana oksigen lebih tinggi.

Namun, pada pasien COVID-19, para peneliti Universitas Oxford berhipotesis bahwa mekanisme ini tidak berfungsi dengan baik. Akibatnya, aliran darah yang menuju ke bagian paru yang paling sakit dan tidak berfungsi di mana oksigen rendah, tidak dialihkan ke bagian paru yang lebih sehat di mana oksigen lebih tinggi. Ini berarti bahwa terlalu banyak darah mengalir melalui paru-paru tanpa mengambil oksigen.

Tim peneliti bertujuan mengatasi masalah ini dengan cara menyempitkan pembuluh darah melalui bagian paru yang sakit, sehingga mengarahkan darah ke bagian yang sehat di mana ia dapat mengambil oksigen. Untuk melakukan ini, mereka akan menggunakan obat lama yang pertama kali dikembangkan di Perancis bernama almitrine bismesylate, yang dikenal dalam komunitas ilmiah memiliki efek ini ketika mengobati sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS).

Mekanisme kerja almitrine

Obat ini (Almitrine) bertindak untuk meningkatkan sensitivitas mekanisme penginderaan oksigen akut tubuh.

“Kita tahu bahwa almitrine dapat meningkatkan kadar oksigen pada pasien dengan sindrom gangguan pernapasan akut dengan cara menyempitkan pembuluh darah di daerah paru-paru di mana oksigen rendah. Kami ingin melihat apakah almitrine juga akan memiliki efek ini pada pasien COVID-19”. Kata Peneliti Utama Profesor Peter Robbins

Studi Klinik dan Hasil Uji Klinik

Khasiat Almitrine Intravena dalam Mengurangi Kebutuhan Ventilasi Mekanik pada Pasien dengan Kegagalan Pernafasan Akut Hipoksemik Akibat Pneumonia yang Berhubungan Dengan Covid-19: Studi Terkontrol Double-blind Terkontrol Dari Skip-icu Consortium.

Pada studi ini subjek uji berjumlah 212 peserta yang dialokasikan secara acak yang dibagi menjadi 2 kelompok perlakuan. Kelompok pertama adalah kelompok eksperimental yang diberikan obat Almitrine intravena dengan dosis 2 μg.kg-1.min-1 selama 5 hari. Sedangkan kelompok kedua adalah kelompok pembanding plasebo yang diberikan glukosa intravena 5% selama 5 hari.

Wabah COVID-19 dikaitkan dengan lonjakan kebutuhan ICU bed dan mortalitas yang substansial (diperkirakan antara 0,5% dan 3,6%). Penerimaan di unit perawatan intensif (ICU) dan kebutuhan untuk ventilasi mekanik dilaporkan terkait dengan perkiraan kematian di rumah sakit lebih dari 30%. Selain itu, lonjakan persyaratan ICU bed adalah masalah yang dibagi di seluruh dunia, yang mengarah ke manajemen ICU yang kurang optimal.

Pada gagal napas akut akibat pneumonia terkait COVID-19, vasoplegia dengan pembesaran vaskular di dalam lesi paru dan pelebaran pembuluh darah kecil yang terlihat pada CT scan dada sebagian besar menyebabkan hipoksemia berat yang respons fisiologisnya adalah hiperventilasi yang mengarah ke hipokapnia. Almitrine, awalnya dijelaskan untuk mengurangi pirau intrapulmoner dengan peningkatan vasokonstriksi paru hipoksik dalam kombinasi dengan inhalasi nitrat oksida (iNO), mendistribusikan kembali aliran darah paru dari area pirau ke unit paru dengan rasio ventilasi / perfusi (VA / Q) normal. Dosis rendah almitrine intravena (2 μg.kg-1.min-1) saja juga meningkatkan oksigenasi (tanpa kombinasi dengan iNO) oleh vasokonstriksi paru selektif dari arteri paru prapilaria yang menyaring area paru-paru yang terpapar pada hipoksik dengan sedikit peningkatan dalam rata-rata arteri pulmonary.

Hasil Penelitian

            Dari hasil penelitian didapatkan hipotesis bahwa terapi almitrine dosis rendah 5 hari dapat meningkatkan rasio ventilasi-perfusi (VA / Q) pada tahap yang relatif awal dari penyakit paru-paru spesifik ini dan membatasi perburukan pernapasan dan kebutuhan selanjutnya untuk ventilasi mekanis.

Almitrine dan COVID-19 Hipoksemia Terkait (Uji Fase III)

Pada kasus Covid 19 yang parah dengan kegagalan paru dapat menyebabkan hipoksemia yang berat pada pasien. Hipoksemia adalah kondisi di mana kadar oksigen dalam darah rendah. Padahal, oksigen sangat diperlukan untuk menjaga organ dan jaringan tubuh tetap berfungsi dengan baik.    Hipoksemia berat ini terkait dengan vasodilatasi/pelebaran paru dengan perubahan vasokonstriksi paru hipoksik (HPV) yang berubah. Studi ini telah menyelidiki almitrine, sebagai opsi farmakologis yang dapat digunakan dalam perawatan standar untuk meningkatkan oksigenasi.

Hipoksia selama fase awal tampaknya dihasilkan dari ketidakcocokan ventilasi / perfusi (VA / Q) yang penting terkait dengan perubahan vasokonstriksi paru. Mekanisme “pelindung” yang disebut vasokonstriksi pulmonal hipoksia (HPV) biasanya mengurangi aliran darah di daerah yang buruk atau tidak berventilasi menuju zona aerasi yang mengarah untuk mengurangi ketidakcocokan (VA / Q). HPV tampaknya kurang berfungsi pada pasien COVID-19 yang parah tanpa adanya “cor pulmonale”.

Menurut badan Keamanan Obat Nasional Prancis (ANSM, Paris, Prancis), hanya iv almitrine diindikasikan untuk kegagalan pernapasan akut hipoksia sebagai Obat Perhatian Terapi Utama. Molekul ini merupakan pilihan rutin dalam strategi pengobatan hipoksemia berat. Para peneliti mempelajari COVID-19 pasien yang secara mekanis berventilasi di FiO2 1 dengan pirau intrapulmoner parah selama fase awal mereka. Kondisi darurat dan inflow tinggi akut pasien ke ICU menghambat desain uji coba kontrol acak. Untuk menghilangkan kemungkinan evolusi spontan hipoksia, pasien ini akan dibandingkan dengan pasien COVID yang cocok dengan kontrol yang dirawat secara konvensional.

Pada pengaturan ventilasi yang stabil, pasien berturut-turut menerima dua dosis almitrine (4 dan 12 mcg / kg / menit) pada interval 30-45 menit masing-masing, dan dibandingkan dengan 7 “kontrol” pasien yang cocok dengan COVID yang dirawat secara konvensional. Presentasi klinis penyakit COVID-19 adalah heterogen, mulai dari tidak ada gejala sampai gagal pernafasan akut yang parah (ARF), yang mungkin memiliki prognosis yang buruk. Hipoksemia berat dikaitkan dengan sifat mekanik pernapasan yang dipertahankan, khususnya kepatuhan sistem paru.

Hasil penelitian :

Hasil akhirnya adalah pengurangan pirau intra pulmonal/pirau paru, dengan peningkatan tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) dan saturasi oksigen vena sentral (ScvO2).

Teknologi Formulasi

            Berdasarkan penelitian Jadhav et al., (2013), Almitrine termasuk dalam salah satu obat yang dapat dibuat formulasi dalam bentuk sediaan oral film. Oral film ini cepat terlarut  terdiri dari garis tipis berbentuk persegi panjang atau persegi yang secara umum dapat ditempatkan pada lidah pasien atau jaringan oro-mukosa yang akan langsung basah oleh air liur. Kemudian, film ini akan dengan cepat melembabkan dan melepaskan API dalam beberapa menit. Hal ini menyebabkan absorpsi obat yang cepat dan bioavailabilitas obat yang tinggi.

Prosfek selanjutnya

Berdasarkan uji klinis yang telah dilakukan, prosfek kedepannya diharapkan Almitrine ini dapat meningkatkan kadar oksigen dalam darah pada pasien COVID-19 untuk meningkatkan peluang pemulihan. Karena peningkatan kadar oksigen ini sangat penting pada pasien COVID-19, karena banyak pasien dengan penyakit ini meninggal ketika kadar oksigen dalam darah arteri mereka turun ke tingkat yang terlalu rendah untuk mendukung kehidupan.

Kesimpulan

            Almitrine dapat menjadi kandidat obat Covid 19 karena berdasarkan hasil uji klinis Almitrine dapat meningkatkan kadar oksigen dalam darah pada pasien COVID-19 sehingga dapat meningkatkan peluang pemulihan.  Dan terhadap hipoksemia yang ditimbulkan oleh covid 19, Almitrine dapat mengurangi pirau intra pulmonal/pirau paru, dengan peningkatan tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) dan saturasi oksigen vena sentral (ScvO2).

Referensi

Jadhav, Y. G., Galgatte, U. C., & Chaudhari, P. D. (2013). Challenges in formulation development of fast dissolving oral films. Journal of Pharm Research, 3(8).

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04380727

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357457

https://www.drugbank.ca/drugs/DB01430

Penulis : Chindiana Khutami, Program Magister Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran