Mengenal Obat Antikanker Baru Retevmo “Selpercatinib”, Inhibitor Reseptor RET Tirosin Kinase Generasi Pertama yang Sangat Selektif

Majalah farmasetika – Selpercatinib merupakan inhibitor reseptor RET (rearranged during transfection inhibitor) tirosin kinase yang sangat selektif.

Selpercatinib ini juga merupakan inhibitor reseptor tirosin kinase RET spesifik generasi pertama untuk pengobatan kanker yang didorong atau dipicu oleh RET. Untuk mekanisme kerjanya sendiri, saat obat masuk ke dalam tubuh melalui rute oral, selpercatinib secara selektif mengikat dan menargetkan RET wild-type serta mutan RET dan RET yang mengandung produk fusi.

Hal ini menjadikan adanya penghambatan pertumbuhan sel tumor. Selain itu, selpercatinib juga dapat menargetkan, mengikat, dan menghambat VEGFR 1, VEGFR 3, FGFR 1, FGFR 2, dan FGFR3 (PubChem, 2020; Markham, 2020).

Sejarah dan Perkembangan

Selpercatinib atau Retevmo merupakan merupakan inhibitor kinase untuk treatment pasien dengan advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC), RET-mutant medullary thyroid cancer (MTC) and RET fusion-positive thyroid cancer.

Pada tahun 2018, Loxo Oncology Inc. sebuah perusahaan biofarmasi mengembangkan obat-obatan selektif untuk pasien kanker yang ditentukan secara genom. Loxo-292 adalah obat baru investigasi oral dan selektif dalam pengembangan klinis untuk pengobatan pasien dengan kanker yang memiliki kelainan pada kinase yang diatur ulang selama transfeksi (RET).

Pada tahun 2019, Lilly Oncology melaporkan hasil yang positif untuk Selpercatinib dimana obat ini menunjukan tingkat respons objektif 68 persen dan daya tahan yang berkelanjutan pada kanker Paru-Paru Sel Non-Sel Kecil (NSCLC). Pada akhir tahun 2019, Lilly Oncology membuka Uji Klinik tahap 3 untuk Selpercatinib (LOXO-292) pada Kanker Tiroid Meduler RET-Mutant.

Pada bulan Januari 2020, Lilly Oncology menerima tinjauan prioritas untuk Obat Baru Selpercatinib dari FDA dan pada bulan Mei 2020 FDA menerima Retevmo (selpercatinib) untuk pasien dengan kanker Paru-paru dan tiroid yang didorong oleh RET tingkat lanjut.

(Drugs.com, 2020)

Uji Pre-Klinik

Dalam studi vivo mouse penelitian menggunakan hewan dilakukan sesuai prosedur panduan 1996 untuk perawatan dan penggunaan hewan laboratorium (NRC) dan AAALAC-Internasional. Suspensi tumor dari CCDC6-RET xenograft (PDX) yang diturunkan dari pasien (CrownBioscience, CRL-2518) disuntikkan secara subkutan ke mencit betina umur 8 minggu sampai 10 minggu. Tumor dibiarkan tumbuh sekitar 100 mm³ sampai 200 mm³ sebelum pengacakan ukuran tumor. Hewan diberi dosis dengan gavage oral selpercatinib dosis 3 mg/kg, 10 mg/kg, atau 30 mg/kg, dengan setiap dosis diberikan dua kali sehari, dan berat badan dan ukuran tumor dipantau secara teratur interval (Benjamin et al., 2020).

Uji Klinik

FDA menyetujui Retevmo pada hasil uji klinis yang melibatkan pasien dengan masing-masing dari ketiga jenis tumor. Selama uji klinis, pasien menerima 160 mg Retevmo secara oral dua kali sehari sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Ukuran hasil efikasi utama adalah tingkat respons keseluruhan (ORR), yang mencerminkan persentase pasien yang memiliki sejumlah penyusutan tumor, dan durasi respons (DOR).Kemanjuran untuk NSCLC dievaluasi pada 105 pasien dewasa dengan RET-fusion NSCLC positif yang sebelumnya dirawat dengan kemoterapi platinum.

ORR untuk 105 pasien adalah 64% untuk 81% pasien yang memiliki respons terhadap pengobatan, respons mereka berlangsung setidaknya enam bulan.Kemanjuran juga dievaluasi pada 39 pasien dengan NSCLC fusi-positif RET yang tidak pernah menjalani pengobatan. ORR untuk pasien ini adalah 84% untuk 58% pasien yang memiliki respons terhadap pengobatan, respons mereka berlangsung setidaknya enam bulan.

Kemanjuran untuk MTC pada orang dewasa dan pasien anak-anak dievaluasi pada mereka yang berusia 12 tahun dan lebih tua dengan MTC mutasi RET.Penelitian ini mendaftarkan 143 pasien dengan MTC mutasi RET lanjut atau metastatik yang sebelumnya telah diobati dengan cabozantinib, vandetanib atau keduanya (jenis kemoterapi), dan pasien dengan MTC mutasi RET lanjut atau metastasis yang belum pernah menerima pengobatan dengan cabozantinib atau vandetanib.ORR untuk 55 pasien yang sebelumnya dirawat adalah 69% untuk 76% pasien yang memiliki respons terhadap pengobatan, respons mereka berlangsung setidaknya enam bulan.

Khasiat juga dievaluasi pada 88 pasien yang belum pernah diobati dengan terapi yang disetujui untuk MTC. ORR untuk pasien ini adalah 73% untuk 61% pasien yang memiliki respons terhadap pengobatan, respons mereka berlangsung setidaknya enam bulan.Khasiat untuk kanker tiroid fusi-positif RET dievaluasi pada orang dewasa dan pasien anak berusia 12 tahun ke atas. Studi ini mendaftarkan 19 pasien dengan kanker tiroid fusi-positif RET yang tahan api yodium radioaktif (RAI, jika pilihan pengobatan yang sesuai) dan telah menerima pengobatan sistemik sebelumnya, dan delapan pasien dengan kanker tiroid fusi-positif RET yang refraktori RAI dan belum menerima terapi tambahan.ORR untuk 19 pasien yang sebelumnya dirawat adalah 79% untuk 87% pasien yang memiliki respons terhadap pengobatan, respons mereka bertahan setidaknya enam bulan.Kemanjuran juga dievaluasi pada delapan pasien yang belum menerima terapi selain RAI. ORR untuk pasien ini adalah 100% untuk 75% pasien yang memiliki respons terhadap pengobatan, respons mereka berlangsung setidaknya enam bulan (Benjamin dkk, 2020).

Mekanisme, Dosis, dan Efek Samping

Mekanisme obat adalah menghambat atau sebagai inhibitor RET kinase secara langsung yang menunjukkan nilai IC50 antara 0,92 dan 67,8 nM tergantung pada genotipe RET yang tepat. Secara mutasi resistensi yang diinduksi dan pemodelan molekuler menunjukkan obat ini secara langsung menghambat autofosforilasi RET dengan bersaing dengan ATP agar dapat berikatan.

RET adalah transmembrane receptor tyrosine kinase yang aktivitasnya diperlukan untuk ginjal normal dan perkembangan sistem saraf. Aktivasi constitutive RET dicapai melalui penataan ulang kromosom yang menghasilkan 5′ fusion dari domain dimerizable ke domain 3′ RET tyrosine kinase, seperti KIF5B-RET dan CCDC6-RET, yang menghasilkan constitutive dimerization dan subsequent autophosphorylation.

Aktivasi constitutive menyebabkan peningkatan downstream signalling dan dikaitkan dengan invasi tumor, migrasi, dan proliferasi. Karena itu obat ini membantu untuk menghambat kanker. Selain sebagai inhibitor RET kinase secara langsung, obat ini juga dapat menghambat reseptor tirosin kinase lainnya, antara lain yaitu VEGFR1, VEGFR3, FGFR1, FGFR2, dan FGFR3 pada konsentrasi yang relevan secara klinis tetapi signifikansi efek ini belum dipelajari dengan baik (Subbiah, et al., 2020; Russo, et al., 2020; Qian, et al., 2014; Li, et al., 2019; Solomon, et al., 2020; dan FDA, 2020).

Dosis obat selpercatinib untuk non-small cell lung cancer yang diindikasikan untuk metastatic RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC), medullary thyroid cancer yang diindikasikan untuk metastatic RET-mutant medullary thyroid cancer (MTC) atau sudah stadium lanjut pada pasien yang membutuhkan terapi sistemik, dan thyroid cancer yang diindikasikan untuk metastatic RET fusion-positive thyroid cancer atau sudah stadium lanjut pada pasien yang memerlukan terapi sistemik dan yang melakukan radioactive iodine-refractory (jika radioaktif iodin sesuai) adalah <50 kg: 120 mg PO BID dan ≥50 kg: 160 mg PO BID. Lanjutkan dosis obat sampai perkembangan penyakit atau toksisitas tidak dapat diterima (Medscape, 2020).

Adapun dapat dilakukan modifikasi atau penyesuaian dosis tergantung kondisi pasien. Pengurangan dosis dapat dilakukan dengan menyesuaikan berat badan. Apabila berat pasien <50 kg maka reduksi pertama adalah 80 mg BID, kedua adalah 40 mg BID, dan ketiga: 40 mg setiap hari. Dan jika berat ≥50 kg maka reduksi pertama adalah 120 mg BID, kedua adalah 80 mg BID, dan ketiga adalah 40 mg BID. Hentikan secara permanen jika tidak dapat mentolerir pengurangan dosis ketiga. Apabila pasien hepatotoksisitas tingkat 3 atau 4 maka tunda dosis dan pantau AST/ALT sekali seminggu sampai mencapai tingkat 1 atau baseline kemudian lanjutkan dengan dosis yang dikurangi sebanyak 2 tingkat dosis dan pantau AST/ALT sekali seminggu sampai 4 minggu setelah mencapai dosis yang diminum sebelum dimulainya peningkatan AST atau ALT tingkat 3 atau 4. Dan dosis ditingkatkan sebesar 1 tingkat dosis setelah minimal 2 minggu tanpa kekambuhan, dan kemudian tingkatkan ke dosis yang diminum sebelum tingkat 3 atau 4 berpotensi meningkatkan AST atau ALT setelah minimal 4 minggu tanpa kekambuhan.

Kemudian, apabila pasien hipertensi tingkat 3 maka ditahan dosisnya dan lanjutkan dengan dosis rendah bila hipertensi terkendali dan apabila pasien hipertensi tingkat 3 maka hentikan obat. Adapun kondisi pasien yang lain seperti adanya QT prolongation grade 3 maka ditahan dosisnya sampai pemulihan ke baseline atau grade ≤1 kemudian lanjutkan dengan dosis yang dikurangi dan jika sudah grade 4 maka hentikan obat. Selain itu, pasien dengan hemoragik tingkat 3 atau 4 ditahan dosis sampai mencapai baseline atau grade ≤1 dan hentikan apabila terjadi hemoragik yang parah atau mengancam jiwa. Untuk reaksi hipersensitivitas maka ditahan dosisnya sampai mencapai baseline dan mulai kortikosteroid kemudian lanjutkan dengan dosis yang dikurangi dengan 3 tingkat dosis sambil melanjutkan kortikosteroid (Medscape, 2020).

Efek samping obat selpercatinib adalah tes darah abnormal, tekanan darah tinggi, kelelahan, mulut kering, diare, ruam, sembelit, dan mual. Apabila efek sampingnya adalah mudah memar, batuk darah, sesak napas, dan penyakit kuning maka dapat menghubungi dokter untuk memperoleh bantuan medis (Drugs.com, 2020 dan Medscape, 2020).

Penggunaan Selpercatinib di Massa Sekarang

Selpercatinib digunakan untuk mengobati beberapa tipe kanker paru (non-small lung cancer) yang telah bermetastasis pada orang dewasa. Selain itu, obat ini juga digunakan untuk mengatasi beberapa tipe kanker tiroid yang telah bermetastasis pada orang dewasa dan anak diatas 12 tahun yang resisten terhadap pengobatan radioaktif iodin (NIH, 2020).

Menurut National Cancer Institute dan FDA, selpercatinib saat ini dapat digunakan untuk pengobatan kanker yang disebabkan oleh abnormalitas gen RET seperti dalam pengobatan :

1. Non-small Lung Cancer yang telah menyebar/bermetastasis pada orang dewasa
2. RET-Mutant medullary thyroid cancer (MTC) yang memerlukan terapi sistemik pada pasien dewasa dan anak diatas 12 tahun
3. RET-fusion-positive thyroid cancer yang memerlukan terapi sistemik dan resisten terhadap pengobatan radioaktif iodin (iodine-refractory)

(National Cancer Institute, 2020; FDA, 2020)

Keunggulan

Selpercatinib dapat menginhibisi reseptor RET tirosin kinase secara selektif, sehingga mengurangi kemungkinan efek samping yang disebabkan oleh interaksi dengan beberapa target obat. Sebaliknya, inhibitor RET sebelumnya adalah inhibitor multi-kinase yang memblokir protein lain selain RET. Maka dapat disimpulkan selpercatinib jauh lebih spesifik dalam penargetannya daripada obat-obatan penghambat RET sebelumnya (National Cancer Institute, 2019)

Sumber:

Benjamin, J. 2020. RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. Journal of Thoracic Oncology. Vol. 15 No. 4: 541-549.

Drugs.com. 2020. Selpercatinib. Available online at https://www.drugs.com/sfx/selpercatinib-side-effects.html [Accessed November 18, 2020].

Drugs.com. 2020. Retevmo FDA Approval History. Available online at https://www.drugs.com/history/retevmo.html [Accessed November 18, 2020]

FDA. 2020. FDA approves selpercatinib for lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions. Available online at https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and- databases/fda-approves-selpercatinib-lung-and-thyroid-cancers-ret-gene-mutations-or- fusions [Diakses pada 15 November 2020].

FDA. 2020. FDA Approved Drug Products: Retevmo (selpercatinib) capsules. Available online at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213246s000lbl.pdf [Diakses pada 18 November 2020].

Li, AY., McCusker, MG., Russo, A., Scilla, KA., Gittens, A., Arensmeyer, K., Mehra, R., Adamo, V., Rolfo, C. 2019. RET Fusions in Solid Tumors. Cancer Treat Rev. 81: 101-911.

Markham, A. 2020. Selpercatinib: First Approval. Drugs. Vol. 80 (11): 1119-1124.

Medscape. 2020. Selpercatinib. Available online at https://reference.medscape.com/drug/retevmo-selpercatinib-4000060 [Accessed November 18, 2020].

National Cancer Institute. 2020. Selpercatinib Shows Promise against Lung Cancers with Alterations in RET Gene. Available at https://www.cancer.gov/news-events/cancer- currents-blog/2019/selpercatinib-lung-cancer-ret-alterations [Diakses pada 17 November 2020]

National Cancer Institute. 2020. Selpercatinib. Available online at https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/selpercatinib [Diakses pada 15 November 2020].

NIH. 2020. Selpercatinib. Available online at https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a620036.html [Diakses pada 15 November 2020].

PubChem. 2020. Selpercatinib. Available Online at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Selpercatinib. [Diakses pada 15 November 2020].

Qian, Y., Chai, S., Liang, Z., Wang, Y., Zhou, Y., Xu, X., Zhang, C., Zhang, M., Si, J., Huang, F., Huang, Z., Hong, W., Wang, K. 2014. KIF5B-RET Fusion Kinase Promotes Cell Growth by Multilevel Activation of STAT3 in Lung Cancer. Mol Cancer. 13: 176.

Russo A, Lopes AR, McCusker MG, Garrigues SG, Ricciardi GR, Arensmeyer KE, Scilla KA, Mehra R, Rolfo C. 2020. New Targets in Lung Cancer (Excluding EGFR, ALK,ROS1). Curr Oncol Rep. 22 (5): 48.

Solomon, BJ., Tan, L., Lin, JJ., Wong, SQ., Hollizeck, S., Ebata, K., Tuch, BB., Yoda, S., Gainor, JF., Sequist, LV., Oxnard, GR., Gautschi, O., Drilon, A., Subbiah, V., Khoo, C., Zhu, EY., Nguyen, M., Henry, D., Condroski, KR., Kolakowski, GR., Gomez, E., Ballard, J., Metcalf, AT., Blake, JF., Dawson, SJ., Blosser, W., Stancato, LF., Brandhuber, BJ., Andrews, S., Robinson, BG., Rothenberg, SM. 2020. RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. J Thorac Oncol. 15(4): 541-549.

Subbiah, V., Yang, D., Velcheti, V., Drilon, A., Meric-Bernstam, F. 2020. State-of-the-Art Strategies for Targeting RET-Dependent Cancers. J Clin Oncol. 38 (11): 1209-1221.

Penulis Gabriella Livia A, Raisya Safitri R, Amelia Aprini, Vicania Raisa R, Bagas Adi N, Mutiara Aini M, Riana Kamer. Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran