Nurtec ODT (Rimegepant), Pengobatan Baru Untuk Migrain

Majalah Farmasetika – Migrain merupakan gangguan sakit kepala primer yang umum terjadi, dapat menyebabkan nyeri berdenyut pada kepala dan biasanya dirasakan pada satu sisi kepala.

Migrain sering disertai dengan mual, muntah, dan kepekaan terhadap cahaya dan suara. Serangan migrain bisa berlangsung selama berjam-jam hingga berhari-hari, dan rasa sakitnya bisa sangat parah sehingga mengganggu aktivitas sehari-hari.

Dalam Global Burden of Disease Study 2010 (GBD2010), penyakit ini menduduki peringkat ketiga sebagai gangguan paling umum di dunia. Dalam GBD2015, penyakit ini menduduki peringkat ketiga tertinggi sebagai penyebab kecacatan di seluruh dunia baik pada pria maupun wanita di bawah usia 50 tahun.

Klasifikasi Migrain:

1. Migrain tanpa aura, merupakan gangguan sakit kepala berulang yang bermanifestasi dalam serangan yang berlangsung selama 4-72 jam. Memiliki ciri khas antara lain, lokasi unilateral, intensitas sedang atau berat, dapat diperparah oleh aktivitas fisik rutin dan berhubungan dengan mual, fotofobia dan fonofobia.
2. Migrain dengan aura (migrain klasik), merupakan serangan berulang, berlangsung beberapa menit, gejala visual, sensorik, atau sistem saraf pusat lainnya berkembang secara bertahap. Dapat ditandai oleh gejala neurologis fokal transien yang biasanya mendahului atau kadang menyertai sakit kepala. Beberapa pasien juga mengalami fase prodromal, terjadi beberapa jam atau hari sebelum sakit kepala, dan/atau fase postdromal setelah sakit kepala hilang. Gejala prodromal dan postdromals meliputi hiperaktif, hipoaktif, depresi, menginginkan makanan tertentu, menguap berulang, kelelahan dan leher kaku atau nyeri.
3. Migrain dengan typical aura (gejala visual, sensorik, atau wicara, tetapi tidak ada kelemahan motorik, perkembangan terjadi secara bertahap, durasi setiap gejala tidak > 1 jam, dapat disertai dengan sakit kepala selama 1 jam atau tidak disertai sakit kepala dalam bentuk apa pun
4. Migrain dengan brainstem aura (gejala migrain dengan aura berasal dari batang otak, tetapi tidak ada kelemahan motorik)
5. Migrain hemiplegia (terdapat kelemahan motorik). Terdiri dari familial hemiplegic migraine (FHM) dan sporadic hemiplegic migraine (SHM)
6. Sindrom episodik yang mungkin berhubungan dengan migrain, disebut juga sindrom periodik masa kanak-kanak yang terdiri atas:
   • Gangguan gastrointestinal berulang, merupakan serangan episodik berulang yang jarang terjadi, kronis atau pada interval yang dapat diprediksi, dan ditandai dengan nyeri/ketidaknyamanan perut, mual dan muntah yang mungkin berhubungan dengan migrain.
   • Vertigo paroksismal jinak, merupakan gangguan yang ditandai dengan serangan vertigo singkat yang berulang, terjadi tanpa peringatan dan sembuh secara spontan, pada anak yang sehat.
   • Tortikolis paroksismal jinak, merupakan episode berulang dari kepala miring ke satu sisi, mungkin dengan sedikit rotasi, yang hilang secara spontan. Kondisi tersebut terjadi pada bayi dan anak kecil, dengan onset pada tahun pertama. (International Headache Society, 2019).
7. Migrain retinal (serangan berulang dari gangguan penglihatan monokuler, termasuk kilau, skotomata atau kebutaan, terkait dengan sakit kepala migrain)
8. Probable migrain, merupakan sakit kepala seperti migrain akibat gangguan lain (migrain simtomatik), dapat disertai dengan aura atau tanpa disertai dengan aura
9. Migrain kronik, merupakan sakit kepala yang terjadi selama 15 hari atau lebih dalam tiap bulan dan hal ini terjadi selama lebih dari 3 bulan dan paling sedikit 8 hari / bulan, dengan gejala seperti ciri-ciri sakit kepala migrain.
10. Migrain dengan komplikasi, merupakan migrain dengan komplikasi yaitu:

• Status migrain, merupakan serangan migrain parah yang dapat berlangsung selama lebih dari 72 jam
• Aura persisten tanpa infark, merupakan migrain dengan gejala aura menetap selama satu minggu atau lebih tanpa bukti infark pada neuroimaging.
• Infark migrain, merupakan migrain dengan satu atau lebih gejala migrain aura yang terjadi berhubungan dengan lesi otak iskemik di wilayah tertentu yang dapat ditunjukkan menggunakan neuroimaging, dengan onset selama tipe migrain dengan serangan aura.
• Kejang yang dipicu migrain aura, merupakan kejang yang dipicu oleh adanya serangan migrain dengan aura.

1. Sindrom episodik yang mungkin berhubungan dengan migrain, disebut juga sindrom periodik masa kanak-kanak yang terdiri atas:

• Gangguan gastrointestinal berulang, merupakan serangan episodik berulang yang jarang terjadi, kronis atau pada interval yang dapat diprediksi, dan ditandai dengan nyeri/ketidaknyamanan perut, mual dan muntah yang mungkin berhubungan dengan migrain.
• Vertigo paroksismal jinak, merupakan gangguan yang ditandai dengan serangan vertigo singkat yang berulang, terjadi tanpa peringatan dan sembuh secara spontan, pada anak yang sehat.
• Tortikolis paroksismal jinak, merupakan episode berulang dari kepala miring ke satu sisi, mungkin dengan sedikit rotasi, yang hilang secara spontan. Kondisi tersebut terjadi pada bayi dan anak kecil, dengan onset pada tahun pertama. (International Headache Society, 2019).

Uji yang sudah dilakukan

1. Hasil in vitro

Uji in vitro dilakukan pada human ether-a-go-go related gene (hERG) dan kelinci jenis Purkinje. Secara in vitro, rimegepant pada konsentrasi 30 μM merupakan inhibitor yang lemah (≤36% inhibisi) dalam uji human ether-a-go-go related gene (hERG) dan tidak berpengaruh pada pengujian terhadap kelinci Purkinje.

Konsentrasi obat yang tinggi dalam tes ini dilakukan lebih dari 20 kali dari paparan puncak pada manusia (Cmax) pada dosis oral klinis rimegepant 75 mg (1,46 μM, Fase 1). Hasil dari uji in vitro ini menyatakan bahwa rimegepant menunjukkan keamanan bagi kardiovaskular dan tidak menunjukan adanya efek samping pada dosis 20 kali lipat di atas paparan puncak oral manusia (Cmax) pada dosis klinis 75 mg (Conway, et al., 2019).

2. Hasil in vivo

Rimegepant dievaluasi profil keamananya secara in vivo pada monyet telemetered dengan dosis 60 mg/kg yang kemudian diamati efeknya terhadap aktivitas fisik, suhu tubuh, parameter hemodinamik dan elektrokardiografi. Rimegepant juga dievaluasi dalam studi toksisitas oral selama 9 bulan pada monyet dengan dosis 50 mg/kg/hari.

Monyet yang menerima rimegepant 60 mg/kg menunjukkan tidak adanya paparan jika dosisnya dinaikan menjadi 10 kali di atas dosis klinis tanpa efek pada parameter hemodinamik/elektrokardiografik. Dan untuk dosis harian yang diamati selama 9 bulan tidak menunjukkan adanya perubahan parameter kardiovaskular pada dosis 50 mg/kg/hari yang diamati dari nilai AUC, dimana dosis tersebut setara dengan 20 kali lipat dosis manusia. Sehingga dapat disimpulkan bahwa rimegepant tidak menunjukkan gangguan parameter kardiovaskular pada monyet telemetered pada 60 mg/kg atau pada monyet dengan 9 bulan dosis oral pada 50 mg/kg dimana kelipatannya masing-masing 10x (Cmax) dan 20x (AUC) (Conway, et al., 2019).

1. Uji Klinis Efikasi obat Nurtec ODT (Rimegepant) 75 mg diuji secara random, double-blind dengan placebo-controlled trial. Analisis efikasi dilakukan diutamakan pada pasien yang intensitas nyeri migrainnya sedang hingga berat.

Nurtec ODT 75 mg menunjukkan efek pengurangan rasa nyeri dari sedang atau berat menjadi tidak ada dan hilangnya gejala yang mengganggu/Most Bothersome Symptom (MBS) pada dua jam setelah pemberian dosis yang dibandingkan dengan plasebo. MBS yang paling sering adalah fotofobia, mual dan fonofobia. Persentase pasien yang mengalami pengurangan rasa nyeri dan hilangnya MBS dua jam setelah dosis tunggal secara statistik lebih besar secara signifikan pada pasien yang menerima NURTEC ODT dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (FDA, 2020). Penggunaan rimegepant 75 mg tidak menunjukan adanya efek samping yang signifikan (Gao, et al., 2019)

Obat Migrain Yang Ada Di Indonesia

Pada umumnya migrain akut dapat diobati dengan beberapa golongan obat seperti triptan, NSAID, Acetaminophen, ergot dan opioid. Terapi yang paling banyak digunakan adalah golongan reseptor agonis serotonin 5-HT1B dan 5-HT1D contohnya adalah golongan triptan. Terapi triptan hanya efektif terhadap 34% pasien sedangkan 30-40% pasien menunjukkan kekambuhan walaupun sudah diterapi dengan menggunakan triptan.

Selain itu, sebanyak 50% pasien yang menggunakan golongan triptan menunjukkan efek samping sedang-parah. Namun, golongn triptan harus digunakan hati-hati pada pasien dengan gangguan kardiovaskular bahkan seharusnya dihindari. Hal ini karena golongan triptan memiliki mekanisme vasokonstriksi, dimana vasokonstriksi merupakan menyempitnya pembuluh darah. Oleh karena itu perlu terapi lain yang aman digunakanuntuk pasien dengan gangguan karviovaskular (Gao, et al., 2020).

Terapi migrain akut yang sedang dikembangkan saat ini berasal dari golongan antagonis Calcitonin Gen-Relaated Peptide (CGRP). Salah satu obat yang aman digunakan adalah Rimegepant. Saat terjadi migrain, CGRP dalam tubuh tinggi sehingga penggunaan obat antagonis CGRP dapat meredakan migrain. CGRP merupakan faktor pronociceptive yang dapat memodulasi eksitasi neuronal dalam merespon nyeri.

Antagonis CGRP akan berkompetisi dengan CGRP di dalam tubuh untuk menempati reseptornya sehingga dapat mencegah/mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh CGRP (Pubchem, 2020). Rimegepant dapat membantu meredakan nyeri migrain dengan mencegah aktivasi molekul pronociceptive yang menyebabkan migrain.

Obat ini digunakan untuk migrain akut yang memiliki onset cepat dan efektif dalam waktu 2 jam setelah pemberian. Selain itu, tidak perlu menyesuaikan dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal ringan-parah (Pubchem, 2020).

Profil Rimegepant (Rx)

Brand and Other Names:Nurtec ODT

1. Farmakologi/ADME

Mekanisme aksi: Antagonis reseptor peptida terkait gen kalsitonin (CGRP); mengikat reseptor CGRP, yang dianggap terlibat secara kausal dalam patofisiologi migrain.

1. Absorpsi/penyerapan:

• bioavailability/Ketersediaan hayati: 64%
• Konsentrasi plasma puncak: 1,5 jam

2. Distribusi

• Terikat protein: 96%
• Volume distribusi: 120 L

3. Metabolisme: Terutama dimetabolisme oleh CYP3A4 dan pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP2C9. Tidak ada metabolit utama yang terdeteksi
4. Eliminasi: Waktu paruh: ~ 11 jam (subjek sehat)
5. Pengeluaran

• Primarily dieliminasi tidak berubah (77%)
• Feses: 78% (42% tidak berubah)
• Urine: 24% (51% tidak berubah)

(Medscape, 2020).

Toksisitas:

1. Tidak ada penawar khusus untuk overdosis rimegepant dan pengalaman klinis terbatas.
2. Pengobatan harus terdiri dari tindakan suportif dan simtomatik umum termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan observasi umum.
3. Hemodialisis tampaknya tidak bermanfaat karena ikatan protein serum rimegepant yang tinggi

(Biohaven Pharmaceuticals,2020)

Efikasi:
Rimegepant secara signifikan memiliki khasiat sebagai pereda nyeri dan kemampuan untuk berfungsi biasanya pada 60 menit postdosis, bebas dari nyeri dan bebas dari gejala yang paling mengganggu pada 90 menit pasca dosis, penggunaan obat penyelamat dalam 24 jam, dan berkelanjutan kebebasan dari nyeri dan pereda nyeri dari 2 jam sampai 24 jam dan 2 jam sampai 48 jam.

Rimegepant tidak ada efek samping yang serius peristiwa yang terkait dengan pengobatan dan tidak ada bukti hepatotoksisitas. Rimegepant termasuk obat pereda nyeri dengan cepat dengan memiliki kemanan efek samping yang baik dan aman dari hepatoksisitas (Lipton RB, Croop R, Stock EG, 2019).

Kelebihan:

Rimegepant dan ubrogepant adalah obat dari golongan antagonis reseptor CGRP yang paling aman dan berupa sediaan oral walaupun masih dalam tahap pengembangan (Negro A and Martelletti P, 2019). Antagonis CGRP oral tidak memiliki sifat vasokonstriksi yang dapat menyebabkan kontraindikasi pada pasien dengan penyakit serebrovaskular dan kardiovaskular. Oleh karena itu obat ini lebih aman digunakan sebagai terapi standar pada pasien dengan kontraindikasi tersebut jika dibandingkan dengan golongan triptan contohnya sumatriptan (Lipton RB, et al. 2019).

Kelebihan Rimegepant dibandingkan dengan antagonis CGRP oral lainnya (ubrogepant) yaitu:

1. Rimegepant merupakan tablet cepat larut yang tidak memerlukan air untuk pemberiannya.
2. Rimegepant memiliki onset lebih cepat dibandingkan ubrogepant.
3. Rimegepant memiliki waktu paruh eliminasi yang lama yaitu sekitar 11 jam, sedangkan pada ubrogepant sekitar 5-7 jam. Hal tersebut dapat berkontribusi pada durasi kerja yang lebih lama.

(Biohaven Pharmaceuticals, 2020)

Harga Obat

sebagai perbandingan obat migrain rimegepant tentu memiliki harga yang lebih mahal dibandingkan dengan obat migrain yang tersedia dipasaran dan sudah biasa digunakan. Dikarenakan obat ini termasuk obat yang memiliki potensi yang baik dan cepat terhadap penanganan pada migrain dan juga obat yang masih diproduksi dari luar negeri.

Sumber

International Headache Society. 2019. Classification of Migraine. Diakses secara online di https://ichd-3.org/1-migraine/1-6-episodic-syndromes-that-may-be-associated-with-migraine/1-6-3-benign-paroxysmal-torticollis/ (Pada 13 November 2020).

Conway, C.M., Robert, C., Gene, M.D., Vladimir, C., and Richard, B.L. 2019. Cardiovascular Safety of Rimegepant 75mg in 3 Randomized Clinical Trials and Systematic Evaluation from In Vitro, Ex Vivo, and In Vivo Nonclinical Assay. Diakses secara online di https://www.biohavenpharma.com/sites/default/files/documents/rimegepant-cv-safety-2019-ahs.pdf. [Diakses pada hari jumat, 13 November 2020].

FDA. 2020. Nurtec ODT. Diakses secara online di www.accessdata.fda.gov. [Diakses pada hari Sabtu, 14 November 2020].

Gao, B., Yanbo, Y., Zilan, W., Yue, S., Zhouqing, C., Yun, Z., and Zhong, W. 2019. Efficacy and Safety of Rimegepant for the Acute Treatment of Migraine: Evidence From Randomized Controlled Trials. Front Pharmacol. Vol 10(1577):1-10.

Biohaven Pharmaceuticals. FDA Approved Drug Products: Nurtec ODT (Rimegepant) Prescribing Information, February 2020. Diakses secara online di https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212728s000lbl.pdf . [Diakses pada tanggal 14 November 2020].

Gao, B., Yang, Y., Wang, Z., Sun, Y., Chen, Z., Zhu, Y., dan Wang, Z. 2020. Efficacy and Safety of Rimegepant for the Acute Treatment of Migraine: Evidence From Randomized Controlled Trials. Frontiers in Pharmacology. Vol. 10: 1577.

Lipton RB, Croop R, Stock EG, Stock DA, Morris BA, Frost M, Dubowchik GM, Conway CM, Coric V, Goadsby PJ. 2019. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med. 381(2):142-149.

Pubchem. 2020. Rimegepant. Diakses secara online di https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Rimegepant#section=Springer-Nature-References [Diakses pad tanggal 15 November 2020]

Medscape. 2020. Medscape: Drug & Diseases. Diakses Secara Online di https://reference.medscape.com/drug/nurtec-odt-rimegepant-4000010#5. [Diakses pada tanggal 14 November 2020].

Negro A and Martelletti P. 2019. Gepants for the treatment of migraine. Expert Opin Investig Drugs. 28(6):555-567.

Penulis : Sagita Dwidara, Khoirunnisa Apsari, Putri Nurfauziyah, Ami Rahmati S, Raden Alya P S, Tina Astiani, Mimin Mutmainnah dan Mutiara Aprilliansyah