Mengenal Gavreto (Pralsetinib), Terapi Baru Pasien Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) yang Disetujui FDA

Majalah Farmasetika – Kanker paru merupakan penyakit dimana terdapat pertumbuhan sel yang abnormal dan tidak terkontrol pada organ paru-paru, biasanya terdapat pada sel yang melapisi saluran pernapasan.

Terdapat dua jenis kanker paru, yaitu Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) yang bersifat kurang agresif dan Small Cell Lung Cancer (SCLC) yang bersifat agresif. NSCLC menyumbang sekitar 80-85% dari semua diagnosis kanker paru dengan mayoritas pasien didiagnosis dengan penyakit stadium lanjut yang tidak dapat dioperasi.

NSCLC dapat disebabkan oleh paparan asap rokok, merokok, terpapar radiasi (radon, CT scan, radiasi bom atom), gen, maupun mengkonsumsi suplemen beta karoten. Batuk yang tidak kunjung sembuh, nyeri dada, darah dalam dahak, penurunan berat badan yang drastis, pembengkakan di wajah, serta sesak nafas merupakan salah satu tanda NSCLC. NSCLC memiliki beberapa jenis, yaitu stadium I (kanker terbatas pada paru-paru), stadium II (kanker telah menyebar ke kelenjar getah bening), dan stadium IV (kanker telah menyebar keluar dari paru-paru ke bagian tubuh lainnya). (Maria, et al, 2011)

Penelitian terbaru

Fusi yang melibatkan gen RET terlibat pada banyak jenis tumor, termasuk hingga 20% dari kanker tiroid papiler. Sedang berlangsung studi fase 1/2 untuk mengevaluasi pralsetinib pada pasien dengan kanker tiroid meduler, kanker paru-paru non-sel kecil yang diubah RET, serta berbagai tumor lain yang diubah RET.

Pralsetinib telah menunjukkan aktivitas antitumor pada pasien dengan NSCLC fusi-positif RET, dengan tingkat respons keseluruhan di antara pasien yang dapat dievaluasi sebesar 73% pada mereka yang naif pengobatan dan 61% pada mereka yang sebelumnya dirawat dengan kemoterapi platinum. Pengobatan dengan pralsetinib telah dibuktikan dapat ditoleransi dengan baik.

Pada pasien dengan kanker tiroid positif fusi RET, tingkat respon keseluruhan sebesar 75%. Durasi rata-rata respons adalah 14,5 bulan (kisaran, 3,7+ hingga 16,8 bulan) dengan 67% pasien yang merespons melanjutkan pengobatan. Pada kanker fusi-positif RET lainnya, tingkat respon keseluruhan adalah 60% (3/5). Respon parsial dilaporkan pada pasien dengan kanker pankreas, dengan durasi rata-rata respons 5,5 dan 7,4+ bulan, dan pada 1 pasien dengan karsinoma saluran empedu intrahepatik, dengan durasi rata-rata respons 7,5 bulan. Dua pasien dengan kanker usus besar memiliki penyakit yang stabil selama 7,3 dan 9,3 bulan.

Pralsetinib dapat ditoleransi dengan baik secara keseluruhan. Dari 354 pasien dalam populasi yang diobati dengan 400 mg sekali sehari, terlepas dari diagnosisnya, hanya 4% yang menghentikan pengobatan karena efek sampingnya. Kebanyakan efek samping adalah tingkat 1 atau 2 dalam keparahan, dan termasuk peningkatan aminotransferase aspartat (31%), anemia (22%), peningkatan alanine aminotransferase (21%), sembelit (21%), dan hipertensi (20%). (Subiah, et al, 2020)

Mekanisme Aksi

Pralsetinib (sebelumnya disebut sebagai BLU-667) memiliki aktivitas penghambatan spesifik terhadap RET (Rearranged during transfection) kinase untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC). (RET) adalah reseptor transmembran tirosin kinase yang mengandung domain ekstraseluler, transmembran, dan intraseluler yang aktivitasnya diperlukan untuk ginjal normal dan perkembangan sistem saraf. Meskipun selektivitas meningkat untuk RET dibandingkan kinase lain, pralsetinib telah dilaporkan menghambat DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRb, dan FGFR1-2 pada konsentrasi yang relevan secara klinis. Arti penting dari temuan ini masih belum pasti (Drugbank, 2020)

Uji klinik

Uji Klinik yang dilakukan dengan melibatkan 220 pasien berusia 26-87 tahun (115 wanita, 105 pria) yang terkena NSCLC akibat abnormal gen RET di US, Eropa, dan Asia. Uji klinik yang dilakukan untuk mendapatkan informasi manfaat dan efek samping yang dilakukan satu kali percobaan. Semua pasien menerima GAVRETO 1 kali sehari oral

(FDA, 2020).

Disetujui FDA

Pada tanggal 4 September 2020, FDA telah menyetujui Gavreto sebagai pengobatan untuk pasien dewasa penderita kanker paru-paru non-sel fusi RET metastatik (NSCLC). (FDA, 2020)

Efek samping

Gavreto dapat menimbulkan beberapa efek samping seperti rasa lelah, konstipasi, diare, rasa sakit pada otot, demam, atau pembengkakan pada tangan, kaki, atau muka (Drugs.com, 2020)

Terapi untuk Kanker Paru jenis Bukan Sel Kecil Saat Ini

Pilihan pengobatan tergantung pada stadium penyakit, pemeriksaan fisik penderita,, tujuan pengobatan dan cost-effectiveness. Biasanya pengobatan yang dilakukakn adalah bedah, radiasi, kemoterapi, dan terapi target.

1. Bedah

Terapi utama untuk sebagian besar KPBSK, terutama stadium I-II dan stadium IIIA yang masih dapat direseksi setelah kemoterapi neoadjuvan. Jenis pembedahan yang dapat dilakukan adalah lobektomi, segmentektomi dan reseksi sublobaris. Pilihan utama adalah lobektomi namun, pada pasien dengan komorbiditas kardiovaskular atau kapasitas paru yang lebih rendah, pembedahan segmentektomi dan reseksi sublobaris paru dilakukan.

2.Radio Terapi

Radioterapi kuratif definitif pada sebagai modalitas terapi dapat diberikan pada NSCLC stadium awal (Stadium I) yang secara medis inoperabel atau yang menolak dilakukan operasi setelah evaluasi bedah thoraks dan pada stadium lokal lanjut (Stadium II dan III) konkuren dengan kemoterapi.

3.Kemoterapi

Kemoterapi dapat diberikan sebagai modalitas neoadjuvant pada stadium dini, atau sebagai adjuvant pasca pembedahan. Terapi adjuvant dapat diberikan pada KPKBSK stadium IIA, IIB dan IIIA. Pada KPKBSK stadium lanjut, kemoterapi dapat diberikan dengan tujuan pengobatan jika tampilan umum pasien baik (Karnofsky >60; WHO 0-2). Namun, guna kemoterapi terbesar adalah sebagai terapi paliatif pada pasien dengan stadium lanjut.

Ada beberapa jenis kemoterapi yang dapat diberikan. Lini pertama diberikan kepada pasien yang tidak pernah menerima pengobatan kemoterapi sebelumnya. Kelompok ini terdiri dari kemoterapi berbasis-platinum dan yang tidak mengandung platinum (obat generasi baru). Pilihan utama obat berbasis-platinum adalah sisplatin, diikuti dengan karboplatin. Sedangkan untuk ini kedua diberikan kepada pasien yang pernah mendapat kemoterapi lini pertama, namun tidak memberikan respons setelah 2 siklus, atau KPKBSK menjadi lebih progresif setelah kemoterapi selesai. Obat-obat kemoterapi lini kedua adalah doksetaksel dan pemetreksat. Selain itu, dapat diberikan juga kombinasi dari dua obat tidak-berbasis platinum. Kemoterapi lini ketiga dan seterusnya sangat tergantung pada riwayat pengobatan sebelumnya.

4.Terapi target

Terapi target diberikan pada penderita dengan stadium IV KPKBSK EGFR mutasi positif yang sensitif terhadap EGFR-TKI. Terapi EGFRTKI yang tersedia yaitu Gefitinib, Erlotinib atau Afatinib.(Kemenkes, 2015)

Sumber :

Drugs.com. 2020. Gavreto. Diakses online di https://www.drugs.com/mtm/gavreto.html [Diakses pada 18 November 2020]

Drugbank. 2020. Pralsetinib. Available at https://go.drugbank.com/drugs/DB15822/ . [Accessed on November 18th 2020]

FDA. 2020. FDA approves pralsetinib for lung cancer with RET gene fusions. Available at https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves -pralsetinib-lung-cancer-ret-gene-fusions [Accessed on November 18th 2020]

FDA. 2020. Approval Package. Diakses online di https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213721Orig1s000Approv.pdf [Diakses pada 18 November 2020]

FDA. 2020. Drug Trial Snapshot: GAVRETO. Available online at https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trial-snapshot-gavreto [Accessed on November 18th 2020]

Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. 2015. Panduan Penatakaksanaan Kanker Paru. Indonesia : Kemenkes RI

Maria Anna B, dkk. 2011. Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer. J Thorac Dis. Vol 3(2): 122-133.

Subiah, V., Hu, M. I., Gainor, F., Mansfield, A., Alonso, G., Taylor, M. 2020. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors. Journal of Clinical Oncology. Vol. 38(15).