Tisotumab Vedotin-tftv, Obat Baru Terapi Kanker Serviks

Majalah Farmasetika – Kanker serviks merupakan jenis kanker yang terjadi pada sel-sel leher rahim bagian bawah rahim. Biasanya dapat bermetastasis atau menyebar ke bagian lain seringkali pada paru-paru, hati, kandung kemih, vagina, dan rektum (WebMD, 2020).

Kanker tersebut disebabkan oleh Human Papilloma Virus Virus (HPV) yang diawali dengan masuknya virus ini ke dalam sel epitel lewat luka kecil, dilanjutkan dengan pengikatan dengan reseptor. Virus akan terendositosis lalu masuk ke dalam sel, dan melakukan proses ‘uncoating’ sehingga kapsid virus terbuka.

Proses replikasi virus dimulai lewat pengalihan sistem transkripsi dan translasi sel host ke genom virus, dan didukung oleh protein E6 dan protein E7 yang menghalangi kerja protein supresor tumor p53 dan pRb sehingga pembelahan sel tidak terkendali. Bila sistem imun tidak dapat mengeliminasi proses ini, maka virus HPV menjadi persisten dan ganas, sehingga dapat menimbulkan kanker serviks (Evriarti dan Yasmon, 2019)

Pengobatan Kanker Serviks

Berdasarkan American Cancer Society (2020), obat kemoterapi yang paling sering digunakan untuk mengobati kanker serviks yang kambuh atau menyebar ke daerah lain adalah cisplatin, carboplatin, paclitaxel, dan topotecan.
Cisplatin merupakan agen alkilasi yang bekerja dengan tiga mekanisme, diantaranya, terjadi perlekatan gugus alkil ke basa DNA yang mengakibatkan DNA akan terfragmentasi oleh enzim perbaikan dalam proses penggantian basa teralkilasi, pada mekanisme ini akan mencegah sintesis DNA dan transkripsi RNA dari DNA yang terpengaruh.

Terjadi kerusakan DNA melalui pembentukan ikatan silang yaitu ikatan antara atom dalam DNA yang mencegah DNA untuk pemisahan sintesis atau transkripsi, dan Induksi kesalahan pasangan nukleotida yang menyebabkan mutasi.(Drugbank, 2021). Penggunaan cisplatin memiliki beberapa efek samping seperti darah pada urin dan feses, sensasi terbakar, batuk, suara sesak, pusing, rasa mengantuk, kehilangan nafsu makan, sampai dengan permasalahan pendengaran (Mayoclinic, 2021).
Terapi lainnya yang dapat digunakan yaitu carboplatin. Terapi ini bekerja dengan menyertakan gugus alkil ke nukleotida, yang mengarah pada pembentukan monoadducts, dan fragmentasi DNA ketika enzim memperbaiki kerusakan. 2% aktivitas carboplatin berasal dari ikatan silang DNA dari satu basa yang mencegah untaian DNA terpisah untuk sintesis atau transkripsi. Carboplatin pun dapat menginduksi sejumlah kejadian mutasi (Drugbank, 2021).

Untuk penggunaan carboplatin pada biasanya menyebabkan efek samping berupa rasa nyeri pada bagian injeksi, darah pada urin dan feses, batuk, sakit punggung, ruam pada kulit, telinga berdenging sampai dengan mengi (Mayoclinic, 2021).
Paclitaxel bersifat antikanker dengan mengganggu fungsi normal pertumbuhan mikrotubulus dengan hyper-stabilizes struktur mikrotubulus sehingga sel tidak dapat menggunakan sitoskeletonnya secara fleksibel. Paclitaxel berikatan dengan subunit β dari tubulin (tubulin adalah “blok bangunan” mikrotubulus, dan pengikatan paclitaxel mengunci blok bangunan ini pada tempatnya) Kompleks mikrotubulus/paclitaxel yang dihasilkan tidak dapat lepas.

Ini berdampak buruk pada fungsi sel karena pemendekan dan pemanjangan mikrotubulus (disebut ketidakstabilan dinamis) diperlukan untuk fungsinya sebagai jalan raya transportasi sel. Ditemukan pula bahwa paclitaxel menginduksi kematian sel terprogram (apoptosis) dalam sel kanker dengan mengikat protein penghenti apoptosis yang disebut Bcl-2 (leukemia sel B 2) dan dengan demikian menghentikan fungsinya (DrugBank, 2021a). Efek samping dari paclitaxel adalah mielosupresi, neuropati perifer dan kerusakan konduksi jantung dengan aritmia, alopesia, nyeri otot, mual dan muntah (Pionas, 2015).
Topotecan digunakan untuk pengobatan kanker serviks karena memiliki efek sitotoksik selama fase S sintesis DNA. Topotecan berikatan dengan kompleks I-DNA topoisomerase dan mencegah religasi dari pemutusan untai tunggal. Kompleks terner tersebut mengganggu moving replication fork yang kemudian dapat menginduksi penghentian replikasi dan pemutusan untai ganda yang letal terhadap DNA.

Karena sel mamalia tidak dapat secara efisien memperbaiki kerusakan untai ganda tersebut, pembentukan kompleks terner ini akhirnya mengarah pada apoptosis sel (DrugBank, 2021b). Efek samping umum dari topotecan adalah feses hitam, gusi berdarah, darah dalam urin atau tinja, nyeri dada, kelelahan, bisul, luka, atau bintik putih di mulut, pendarahan atau memar yang tidak biasa, kelelahan (Mayoclinic, 2021).

Kebaruan

Tisotumab vedotin-tftv menggunakan pendekatan “Trojan Horse” yang benar-benar baru dengan cara menyelinap ke dalam sel kanker dan menghancurkan sel kanker dari dalam (dilansir oleh Professor Johann de Bono of the Institute of Cancer Research pada independent.co.uk). dimana Tisotumab Vedotin telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada 6 kanker yang berbeda. Pendekatan Trojan Horse dilakukan dengan MMAE-mediated tumour cell killing dimana MMAE sebagai molekul yang dapat ditembus sel dapat berdifusi ke dalam lingkungan mikro tumor yang dapat menginduksi pembunuhan sel-sel yang membelah di sekitarnya.

Tisotumab Vedotin sebagai konjugat antibodi-obat berbasis MMAE telah terbukti dapat mengaktifkan respons imun bawaan dan adaptif terhadap antigen tumor (De Bonno et al., 2019).

Dosis dan Efek Samping Tivdak

Sediaan yang tersedia adalah injeksi, bubuk lyophilized untuk rekonstitusi 40mg/vial, dengan dosis untuk kanker serviks berulang atau metastatik pada pasien dengan perkembangan penyakit selama atau setelah kemoterapi yaitu, 2 mg/kg IV setiap 3 minggu (tidak boleh melebihi 200 mg/dosis untuk pasien dengan BB ≥100 kg). Pertimbangkan dosis untuk premedikasi dan perawatan mata yang diperlukan dan melakukan pengurangan dosis seperti pengurangan pertama sebesar 1,3 mg/kg, pengurangan kedua: 0,9 mg/kg, dan hentikan secara permanen jika tidak dapat mentoleransi 0,9 mg/kg. Efek samping yang mungkin ditemukan adalah kelelahan (50%), mual (41%), neuropati perifer (39%), alopecia (39%), epistaksis (39%), reaksi merugikan konjungtiva (37%), perdarahan (32%), mata kering (29% ), ruam (25%), diare (25%) (Medscape, 2021).

Mekanisme Tivdak (Tisotumab vedotin-tftv)

Tivdak berperan sebagai konjugat obat-antibodi. Tivdak tersusun atas antibodi monoklonal pada faktor jaringan manusia kemudian terikat oleh liner peptida secara kovalen. Ikatan tersebut dapat dibelah protease dengan membentuk MMAE, turunan auristatin. MMAE (monomethyl auristatin E) merupakan sebuah agen yang mengganggu mikrotubulus. Gangguan tersebut dapat menyebabkan penghentian siklus sel dan kematian sel apoptosis (Medscape, 2021)

Farmakokinetik Tivdak

Pada proses absorpsi terdapat konsentrasi puncak plasma sebesar 40.8 mcg/mL; 5.91 ng/mL (MMAE tidak terkonjugasi), AUC sebesar57.5 day⋅mcg/mL; 50 day⋅ng/mL (MMAE tidak terkonjugasi), dan Vd sbesarr 7.83 L. Kemudian pada proses distribusi terdjadi ikatan protein sebesar 68-82% (MMAE). Pada proses metabolisme, Tisotumab vedotin mengalami katabolisme menjadi peptida kecil, asam amino, MMAE tak terkonjugasi, dan katabolit terkait MMAE tak terkonjugasi, dan MMAE tak terkonjugasi terutama dimetabolisme oleh CYP3A4 (in vitro). Pada proses eliminasi, waktu paruh sebesar 4.04 days; 2.56 days (MMAE tidak terkonjugasi), clearance sebesar 1.54 L/day; 45.9 L/day (MMAE tidak terkonjugasi), dan ekskresi (MMAE) sebesar 17% feses; 6% urin siatas 1 minggu (Medscape, 2021).
Sumber:
American Cancer Society. 2020. Chemotherapy for Cervical Cancer. Tersedia secara online pada https://www.cancer.org/cancer/cervical-cancer/treating/chemotherapy.html [Diakses pada 14 Oktober 2021].
De Bono, J. S., Concin, N., Hong, D. S., Thistlethwaite, F. C., Machiels, J.-P., Arkenau, H.-T., dan Lassen, U. 2019. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1–2 trial. The Lancet Oncology, 20(3), 383–393.
DrugBank. 2021a. Paclitaxel. Tersedia secara online di https://go.drugbank.com/drugs/DB01229 [Diakses pada 14 Oktober 2021].
DrugBank. 2021b. Tersedia secara online di https://go.drugbank.com/drugs/DB01030 [Diakses pada 14 Oktober 2021].
DrugBank. 2021c. Cisplatin. Tersedia secara online di https://go.drugbank.com/drugs/DB00515 [Diakses pada 15 Oktober 2021].
DrugBank. 2021d. Carboplatin. Tersedia secara online di https://go.drugbank.com/drugs/DB00958 [Diakses pada 15 Oktober 2021].
Evriarti, P.R. dan Yasmon, A. 2019. Patogenesis Human Papillomavirus (HPV) pada Kanker Serviks. Jurnal Biotek Medisiana Indonesia, 8(1):23-32.
Mayoclinic. 2021a. Topotecan (Intravenous Route). Tersedia secara online di https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/topotecan-intravenous-route/side-effects/drg-20066441 [Diakses pada 14 Oktober 2021].
Mayoclinic. 2021b. Cisplatin (Intravenous Route). Tersedia secara online di https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/cisplatin-intravenous-route/side-effects/drg-20062953 [Diakses pada 15 Oktober 2021].
Mayoclinic. 2021c. Carboplatin (Intravenous Route). Tersedia secara online di https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/carboplatin-intravenous-route/side-effects/drg-20062578 [Diakses pada 15 Oktober 2021].
Medscape. 2021. Tisotumab Vedotin (Rx) Tersedia secara online di https://reference.medscape.com/drug/tivdak-tisotumab-vedotin-4000217#0 [Diakses pada 5 Oktober 2021].
Medscape. 2021. Tisotumab Vedotin (Rx) Tersedia secara online di https://reference.medscape.com/drug/tivdak-tisotumab-vedotin-4000217#0 [Diakses pada 5 Oktober 2021].
Pionas BPOM RI. 2015. Taksan. Tersedia secara online di http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-8-keganasan-dan-imunosupresi/81-keganasan/815-antineoplastik-lain/taksan [Diakses pada 14 Oktober 2021].
WebMD. 2020. Cervical Cancer. Tersedia secara onine di https://www.webmd.com/cancer/cervical-cancer/cervical-cancer. [DIakses pada 5 Oktober 2021].