Sotorasib, Obat Baru Untuk Pengobatan Kanker Paru-Paru Non-Sel Kecil

Majalah Farmasetika – Pada tanggal 28 Mei 2021, Food and Drug Administration (FDA) Amerika mengadakan press release mengenai penyetujuan Lumakras dengan zat aktif Sotorasib sebagai untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) bermutasi lokal lanjut atau metastasis KRAS G12C.
Terapi untuk NSCLC dibedakan berdasarkan stadiumnya dimana stadium IA dan IB dilakukan pembedahan saja atau dapat digunakan dengan terapi radiasi (RT) dan/atau kemoterapi.

Stadium IIA dan IIB terutama diobati dengan pembedahan yang diikuti dengan adjuvant kemoterapi seperti cisplatin/etoposide, cisplatin/vinorelbine, carboplatin/paclitaxel dan cisplatin/pemetrexed. Stadium IIIA dapat dilakukan kemoterapi ditambah terapi radiasi atau pembedahan. Pasien dengan stadium IIIB atau IV NSCLC dilakukan kemoterapi. Serta untuk kanker paru tingkat lanjut dapat diberikan carboplatin/paditaxel/bevacizumab, carboplatin/pemetrexed, platinum/pemetrexed /pembrolizumab, dan carboplatin/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab sebagai lini pertama dan docetaxel/ramucirumab, nivolumab dan pembrolizumab sebagai lini kedua (Dipiro, et al, 2020).
Namun pada kanker paru ini dapat mengalami mutasi, salah satunya adalah KRAS G12C, mutasi KRAS (Mutations in Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) ini merupakan jenis mutasi pada sekelompok gen yang membantu mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel (FDA, 2021).

Terapi yang dapat digunakan untuk jenis kanker dengan KRAS perlu pendekatan terapeutik secara khusus yang menargetkan KRAS, seperti upaya untuk menghambat lokalisasi membran KRAS dengan inhibitor farnesyltransferase (Salgia, et al, 2021). Pada bulan mei 2021 FDA menyetujui Lumakras (sotorasib) sebagai pengobatan pertama untuk pasien dewasa NSCLC yang tumornya memiliki jenis mutasi genetik spesifik KRAS G12C dan yang telah menerima setidaknya satu terapi sistemik sebelumnya (FDA, 2021).
Berdasarkan jurnal Hong et al (2020) tentang clinical trial obat sotorasib pada 129 pasien penderita kanker (59 penderita NSCLC, 42 penderita colorectal cancer, and 28 pasien penderita tumor lain) yang sebelumnya telah menerima rata- rata 3 (kisaran 0-11) lini terapi untuk kanker, diketahui bahwa sotorasib menunjukkan adanya aktivitas anti kanker yang baik pada pasien penderita tumor yang menerima perawatan berat karena adanya mutasi KRAS p.G12C. Namun terjadi adanya efek toksik yang dihasilkan oleh sotorasib pada pasien kanker terkait pengobatan tingkat 3 atau 4 sebanyak 11,6% pasien.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Skoulidis et al (2021) terhadap satu kelompok pada percobaan fase 2 terkait aktivitas sotorasib yang diberikan secara oral dengan dosis 960 mg sekali sehari, pada pasien dengan NSCLC lanjut yang bermutasi KRAS p.G12C yang sebelumnya diobati dengan terapi standar, diketahui bahwa dalam uji coba fase 2, terapi sotorasib menghasilkan manfaat klinis yang tahan lama tanpa adanya sinyal keamanan baru pada pasien dengan NSCLC bermutasi KRAS p.G12C yang sebelumnya dirawat.
Keterbaruan sotorasib telah disetujui FDA pada tahun 2018 untuk mengobati pasien dewasa kanker paru-paru non-small cell lung cancer (NSCLC) dengan mutasi KRAS G12C secara lokal atau metastasis NSCLC (CFDE, 2021).
Amgen telah menghadapi salah satu tantangan terberat dalam 40 tahun terakhir dalam penelitian kanker dengan mengembangkan LUMAKRAS, penghambat KRASG12C. LUMAKRAS adalah inhibitor KRASG12C pertama yang memasuki klinik dan sedang dipelajari di program klinis terbesar yang mengeksplorasi 11 kombinasi dengan situs penyelidik global yang mencakup lima benua. LUMAKRAS telah menunjukkan profil manfaat-risiko positif dengan aktivitas antikanker yang cepat, dalam dan tahan lama pada pasien dengan stadium lanjut dan lokal. Sebagai bagian dari evaluasi untuk ini persetujuan dipercepat, FDA memerlukan uji coba pasca-pemasaran untuk menyelidiki apakah dosis yang lebih rendah akan memiliki efek klinis yang serupa.
LUMAKRAS juga sedang dipelajari di beberapa tumor padat lainnya, LUMAKRAS ditinjau oleh FDA di bawah Real-Time Oncology Review (RTOR), sebuah program percontohan yang bertujuan untuk mengeksplorasi lebih efisien proses peninjauan yang memastikan perawatan yang aman dan efektif tersedia untuk pasien sedini mungkin (AMGEN, 2021)
Amgen (NASDAQ: AMGN) mengungumkan bahwa tingkat respons objektif dan tingkat pengendalian penyakit sotorasib sebesar 37,1% dan 80,6%, dan rata-rata durasi respons 10 bulan (batas data 1 Desember 2020; median waktu tindak lanjut adalah 12,2 bulan). Hasilnya menunjukkan bahwa sotorasib merupakan inhibitor KRASG12C pertama yang menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan (median 6,8 bulan) dalam studi fase 2, yang konsisten dengan hasil Fase 1 sebelumnya pada pasien yang sebelumnya dirawat dengan NSCLC lanjut bermutasi KRAS G12C. Adapun kelebihan sotorasib yaitu menunjukkan respons yang cepat, mendalam, dan tahan lama dalam studi dan berpotensi menjadi terapi lini pertama yang disetujui.
Untuk rute pemberian obat, sotorasib dapat diberikan secara peroral dengan dosis 960 mg yang diminum sekali sehari dengan atau tanpa makanan (CFDE, 2021).
Sotorasib bekerja secara spesifik sebagai inhibitor pada mutasi KRAS,p.G12C dengan potensi aktivitas antineoplastik.GTP berikatan dengan KRAS kemudian aktifkan protein dan mengarahkan efektor ke jalur MAP.GTP dihidrolisis menjadi GDP sehingga KRAS menjadi inaktif.Mutasi KRAS mengganggu hidrolisis.Sotorasi berikatan pada residu sistein pada mutasi KRAS G12C sehingga menahan protein dalam bentuk inaktifnya.Bentuk mutasi ini terdapat pada 13% kanker paru-paru non sel kecil.
Sotorasib memiliki efek samping seperti Sembelit, Sakit perut, Nyeri tulang, sendi, atau otot, Merasa lelah atau lemah, Diare, muntah, sakit perut, dan merasa kurang lapar biasa terjadi dengan obat ini (MSKCC, 2021).
Di Indonesia sendiri terapi sotorasib ini belum tersedia atau belum beredar, maka untuk studi lebih lanjut perlu dilakukan pengujian klinik supaya bisa mengetahui apakah terapi sotorasib bisa digunakan di Indonesia atau tidak.

Sumber
AMGEN. 2021. FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Tersedia secara online di https://investors.amgen.com/node/31486/pdf . [Diakses pada tanggal 13 Oktober 2021]
Dipiro, J, T., yee, G, C., Posey, L, M., Haines S, T., Nolin, T, D., dan Ellingrod, V. 2020. Eleventh Edition Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. New York : Mc Graw Hill
Salgia, R., Pharaon, R., Mambetsariev, I., Nam, A., dan Sattler, M. 2021. Review The improbable targeted therapy: KRAS as an emerging target in non-small cell lung cancer (NSCLC). Cell Reports Medicine. Vol 2 : 1-15 (https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100186)
FDA. 2021. FDA Approves First Targeted Therapy for Lung Cancer Mutation Previously Considered Resistant to Drug Therapy. Tersedia online di https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug [Diakses pada tanggal 10 Oktober 2021]
Center for Drug Evaluation and Research (2021). FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSC. [online] U.S. Food and Drug Administration. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc [Accessed 10 Oct. 2021].
Drugbank.2021.Sotorasib.Tersedia secara online di https://go.drugbank.com/drugs/DB15569 [Diakses pada 13 Oktober 2021]
Hong, D., et al. 2020. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. The new england journal of medicine. Vol. 383 (13):1207-1217.
Skoulidis, F., et al. 2021. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. The new england journal of medicine. Vol. 384(25):2371-2381
MSKCC. 2021. Sotorasib. Tersedia Secara Online di https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education/sotorasib [Diakses pada 8 Oktober 2021]