Trilaciclib, Terobosan Baru Terapi Mielosupresi Kemoterapi Kanker Paru – Paru

Majalah Farmasetika – Kanker paru merupakan metastasis tumor paru dari dalam dan luar paru. Kelainan tersebut dikarenakan perubahan genetika pada sel epitel saluran nafas sehingga terjadi proliferasi sel yang tidak dapat dikendalikan. Kanker paru – paru biasanya diobati dengan obat – obat kemoterapi seperti cisplatin, carboplatin dan docetaxel

Kanker paru – paru biasanya diobati dengan obat – obat kemoterapi seperti cisplatin, carboplatin dan docetaxel. Obat-obatan kemoterapi yang digunakan pada kanker paru-paru memiliki efek samping mielosupresi.

Supresi akut pada sumsum tulang yang umum disebut juga dengan mielosupresi. Umumnya mielosupresi merupakan efek samping dari sifat toksik dari terapi antikanker. Penyakit ini ditandai dengan adanya penurunan produksi sel darah pada sumsum tulang. Mielosupresi yang tidak diberikan terapi dapat mengakibatkan komplikasi seperti anemia, peningkatan resiko infeksi dan pendarahan. Efek mielosupresif bersifat akumulatif sehingga semakin memburuk sepanjang kemoterapi masih diberikan. Hal ini dapat ditandakan dengan perburukan anemia pada pasien.

Mielosupresi yang tidak diberikan terapi dapat mengakibatkan komplikasi seperti anemia, peningkatan resiko infeksi dan pendarahan. Efek mielosupresif bersifat akumulatif sehingga semakin memburuk sepanjang kemoterapi masih diberikan. Hal ini dapat ditandakan dengan perburukan anemia pada pasien.

Mielosupresi dapat diinduksi oleh kemoterapi melalui 3 mekanisme. Mekanisme pertama adalah kemoterapi menginduksi apoptosis sel sehingga terjadi penurunan Hematopoietic Stem Cell (HSCs). Berbagai jenis sitopenia dapat timbul apabila sistem hematopoietik normal terganggu oleh efek samping obat kemoterapi. Trombositopenia merupakan salah satu efek samping kemoterapi yang paling umum karena adanya penghambatan pada tahap awal megakariosit dan trombosit. Megakariosit berasal dari progenitor myeloid dan berfungsi untuk memproduksi trombosit darah, sedangkan progenitor myeloid dapat berkembang menjadi berbagai jenis sel (eritrosit, leukosit). Ketika pasien kanker menerima pengobatan kemoterapi, maka akan menyebabkan kerusakan permanen pada lingkungan mikro sumsum tulang dan menghambat perkembangan sel hematopoietik sehingga tidak dapat menghasilkan sel darah yang matang. Cara lainnya adalah menginduksi penuaan HSC sehingga terjadi perubahan kualitas fungsi replikasi. Mekanisme terakhir adalah merusak sel stroma sumsum tulang yang berfungsi untuk pembaharuan sel.

Berbagai jenis sitopenia dapat timbul apabila sistem hematopoietik normal terganggu oleh efek samping obat kemoterapi. Trombositopenia merupakan salah satu efek samping kemoterapi yang paling umum karena adanya penghambatan pada tahap awal megakariosit dan trombosit. Megakariosit berasal dari progenitor myeloid dan berfungsi untuk memproduksi trombosit darah, sedangkan progenitor myeloid dapat berkembang menjadi berbagai jenis sel (eritrosit, leukosit). Ketika pasien kanker menerima pengobatan kemoterapi, maka akan menyebabkan kerusakan permanen pada lingkungan mikro sumsum tulang dan menghambat perkembangan sel hematopoietik sehingga tidak dapat menghasilkan sel darah yang matang. Cara lainnya adalah menginduksi penuaan HSC sehingga terjadi perubahan kualitas fungsi replikasi. Mekanisme terakhir adalah merusak sel stroma sumsum tulang yang berfungsi untuk pembaharuan sel.

Di Indonesia belum terdapat terapi spesifik untuk mielosupresi yang diinduksi oleh obat kemoterapi pada kanker paru-paru. Terdapat beberapa obat sebelumnya yang telah beredar seperti palbociclib, ribociclib, dan abemaciclib digunakan sebagai terapi dari kanker payudara metastatik ER+ dan memiliki mekanisme yang sama dengan trilaciclib. Obat-obat tersebut berfungsi dalam menghambat CDK 4/6 (Cyclin dependent kinase 4/6) yang berperan dalam meregulasi proses dari siklus sel. Trilaciclib secara spesifik dikembangkan untuk mencegah mielosupresi yang diinduksi oleh kemoterapi pada kanker.

Trilaciclib berfungsi dalam mempertahankan secara selektif dan reversibel di RB (Retinoblastoma) tumor suppressor HSPCs (Hematopoietic Stem and Progenitor Cells). Selain itu, triaciclib juga dapat mencegah dan mengurangi toksisitas dari hematopoietik akut jangka panjang dari agen kemoterapi sitotoksik ketika diberikan secara bersamaan. Trilaciclib secara spesifik diformulasikan untuk administrasi secara intravena dengan waktu paruh yang pendek untuk tujuan mencegah toksisitas akibat kemoterapi kanker.
Obat-obat tersebut berfungsi dalam menghambat CDK 4/6 (Cyclin dependent kinase 4/6) yang berperan dalam meregulasi proses dari siklus sel. Trilaciclib secara spesifik dikembangkan untuk mencegah mielosupresi yang diinduksi oleh kemoterapi pada kanker.

Trilaciclib berfungsi dalam mempertahankan secara selektif dan reversibel di RB (Retinoblastoma) tumor suppressor HSPCs (Hematopoietic Stem and Progenitor Cells). Selain itu, triaciclib juga dapat mencegah dan mengurangi toksisitas dari hematopoietik akut jangka panjang dari agen kemoterapi sitotoksik ketika diberikan secara bersamaan. Trilaciclib secara spesifik diformulasikan untuk administrasi secara intravena dengan waktu paruh yang pendek untuk tujuan mencegah toksisitas akibat kemoterapi kanker.

Belum tersedia regimen terapi untuk pasien mielosupresi akibat kemoterapi kanker paru-paru. Adapun terapi alternatif yang dapat diberikan adalah akupuntur. Walaupun belum diketahui secara pasti, terapi akupuntur dapat mengurangi mielosupresi akibat pemberian kemoterapi sehingga kualitas hidup pasien meningkat.

Cosela (trilaciclib) merupakan obat yang inhibitor kinase untuk mengurangi terjadinya mielosupresi yang diinduksi oleh kemoterapi dengan pada pasien dewasa yang memiliki kanker paru-paru yang luas. Regimen kemoterapi yang dimaksud adalah yang mengandung platinum/etoposide atau mengandung topotecan. Cosela diadministrasikan melalui injeksi intravena.

Pada Agustus 2019, FDA menyebutkan bahwa cosela merupakan terapi terobosan. Cosela disetujui oleh FDA pada Februari 2021 untuk mengurangi mielosupresi yang diinduksi kemoterapi pada pasien kanker paru-paru sel kecil stadium luas, sebelum melakukan perawatan kemoterapi platinum/etoposide atau topotecan.

Persetujuan FDA terhadap Cosela didasarkan pada hasil dari tiga uji klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo pada pasien dengan kanker paru-paru sel kecil stadium luas. Efektivitas obat dievaluasi dalam kombinasi dengan carboplatin-etoposide, dengan atau tanpa atezolizumab dan kemoterapi topotecan. Subjek studi ini berjumlah 245 pasien yang menerima trilaciclib intravena (IV) atau plasebo sebelum memulai kemoterapi. Titik akhir utama dari penelitian ini adalah persentase pasien dengan neutropenia berat dan durasinya selama siklus kemoterapi pertama. Percobaan menunjukkan penurunan durasi dan tingkat keparahan neutropenia di antara pasien ES-SCLC yang menerima trilaciclib sebelum kemoterapi. Dampak positif pada transfusi sel darah merah dan tindakan mieloprotektif lainnya juga diamati. Efek samping yang paling sering diamati pada pasien selama uji klinis adalah kelelahan, hipofosfatemia, hipokalsemia, hipokalemia, sakit kepala, kadar aminotransferase aspartat tinggi dan pneumonia. Lebih dari 3% pasien yang menerima Cosela mengalami reaksi merugikan yang serius, termasuk gagal napas, perdarahan, dan trombosis.

Cosela diadministrasikan 4 jam sebelum kemoterapi dimulai, melalui injeksi intravena dengan dosis 240 mg/m2 dan diberikan selama 30 menit. Cosela tersedia dalam sediaan dengan dosis 300 mg lyophilized cake pada vial dosis tunggal. Sebelum diadministrasikan cosela di rekonstitusi terlebih dahulu lalu diencerkan. Rekonstitusi diawali dengan menghitung dosis obat yang dibutuhkan sesuai dengan luas permukaan tubuh pasien. Kemudian rekonstitusikan 300 mg vial dengan 19,5 mL sodium klorida 0,9% atau 5% injeksi dekstrosa. Vial diputar pelan hingga 3 menit hingga terlarut sempurna. Lalu encerkan cosela hasil rekonstitusi pada larutan infus intravena 0,9% sodium klorida atau injeksi dekstrosa 5% dengan konsentrasi akhir 0,5-0,3 mg/mL. Campurkan secara perlahan dan jangan dikocok. Larutan infus cosela berwarna kuning. Cosela diberikan dengan set infus dengan filter berukuran 0.2 atau 0.22 micron dan tidak bersamaan dengan obat lain pada selang infus yang sama. Bila infus obat telah selesai, selang infus dibilas dengan 20 mL larutan sodium klorida steril 0,9%.

Cosela memiliki kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas. Hal yang perlu diperhatikan adalah reaksi situs injeksi, hipersensitivitas pada obat, pneumonitis, dan toksisitas embrio dan fetus sehingga tidak dapat dikonsumsi untuk ibu hamil atau menyusui. Efek samping dari obat ini adalah fatigue, hipokalemia, hipokalsemia, hipofosfatemia, peningkatan aspartat aminotransferase, sakit kepala, dan pneumonia. Obat berinteraksi dengan OCT2, substrat MATE1, MATE-2K pada ginjal seperti obat dofetilide, dalfampridine, dan cisplatin. Profil farmakokinetik dari Cosela adalah memiliki volume distribusi pada keadaan steady state 1130 L, waktu paruh rata-rata 14 jam, dan klirens 158 L/jam. Trilaciclib mengalami metabolisme ekstensif, merupakan senyawa yang paling dominan dalam plasma darah setelah pemberian intravena dan mewakili 50% dari total radioaktivitas plasma. Trilaciclib diekskresi melalui rute tinja dan sedikit melalui rute ginjal. Pada dosis tunggal trilaciclib 192 mg/m2, sekitar 79,1% dari dosis ditemukan dalam tinja dan 14% ditemukan dalam urin.

Pada penelitian yang dilakukan oleh Deniz pada tahun 2021, diprediksi bahwa penggunaan trilaciclib sebelum kemoterapi mengarah ke net monetary benefit yang positif pada pasien dengan extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC) karena peningkatan kualitas hidup dan mengatasi kejadian mielosupresi sehingga dapat mengurangi biaya perawatan kesehatan. Secara ekonomi, trilaciclib adalah inovasi yang bernilai baik untuk mencegah mielosupresi pada pasien dengan ES-SCLC. Berdasarkan cost-benefit model, diperkirakan bahwa potensi penghematan biaya per pasien dapat mencapai $15.006 hasil proyeksi pengurangan efek samping mielosupresif dan biaya yang terkait. Data ini menunjukkan bahwa penggunaan Cosela harus menjadi strategi ekonomi yang menguntungkan di lini pertama terapi dibandingkan dengan perawatan standar. Penting jika suatu obat mampu menghilangkan atau sangat mengurangi penggunaan growth factor drug. Harga WAC untuk dua dosis trilaciclib 300 mg adalah sekitar $2.800, sedangkan harga WAC pegfilgrastim (growth factor drug) lebih dari $5000. Jadi jika hanya 1 dosis trilaciclib dapat menghilangkan biaya 1 pegfilgrastim itu, maka hal tersebut akan menjadi manfaat besar.

Data ini menunjukkan bahwa penggunaan Cosela harus menjadi strategi ekonomi yang menguntungkan di lini pertama terapi dibandingkan dengan perawatan standar. Penting jika suatu obat mampu menghilangkan atau sangat mengurangi penggunaan growth factor drug. Harga WAC untuk dua dosis trilaciclib 300 mg adalah sekitar $2.800, sedangkan harga WAC pegfilgrastim (growth factor drug) lebih dari $5000. Jadi jika hanya 1 dosis trilaciclib dapat menghilangkan biaya 1 pegfilgrastim itu, maka hal tersebut akan menjadi manfaat besar.

Referensi

Deniz, B., Onyekwere, U., Moran, D., & Chioda, M. 2021. PCN48 Cost-Benefit Analysis of Trilaciclib for the Prevention of Chemotherapy-Induced Myelosuppression in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. Value In Health. Vol 27(S27). doi: 10.1016/j.jval.2021.04.140

Epstein, R., Nelms, J., Moran, D., Girman, C., Krenitsky, J. dan Chioda, M. 2021. Trends in Prevalence, Treatment Patterns, Myelosuppression, and Burden on the Health Care System Among Patients with Small Cell Lung Cancer: A SEER-Medicare Analysis. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. May 17-20, 2021.

FDA. 2021. Highlights of Prescribing Information : Cosela. Tersedia secara online di https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214200s000lbl.pdf. [Diakses pada 13 Oktober 2021].

Febriani, A. & Rahmawati, Y. 2019. Efek Samping Hematologi Akibat Kemoterapi dan Tatalaksananya. Jurnal Respirasi. Vol 5 (1):22-28.

Javarappa, K.K., Tsallos, D. dan Heckman, C.A. 2018. A Multiplexed Screening Assay to Evaluate Chemotherapy-Induced Myelosuppression Using Healthy Peripheral Blood and Bone Marrow. SLAS Discovery. Vol. 23(7): 687–696.

Nareswari, I., Haryoko, N.R., & Mihardja, H. 2017. Peran Terapi Akupunktur pada Kondisi Leukopenia Kanker Payudara Pasien Kemoterapi. Indonesian Journal of Cancer. Vol. 11 (4): 179-188.

Purba, A.F. & Wibisono, B.H. 2015. Pola Klinis Kanker Paru RSUP Dr.Kariadi Semarang Periode Juli 2013-2014. Media Medika Muda. Vol 4(4):389-398.

Roberts, P.J., Kumarasamy, V., Witkiewicz, A.K., & Knudsen, E.S. 2020. Chemotherapy and CDK4/6 Inhibitors: Unexpected Bedfellows. American Association for Cancer Research. 1-31.

Zangemeister-Wittke, U. & Simon, H. U. 2011. Encyclopedia of Cancer. Berlin-Heidelberg: Springer.

Ditulis oleh : Carla Florencia, Raden Indah Puspita, Christine, Jeremy Arvenus, Amabel Odelia, Sinta Aulia Rachmah, Fathia Pebriani, Petrus Putra Bagaskhara