Amivantamab-vmjw, Terapi Baru Kanker Paru-paru dengan Mutasi Genetik Insersi EGFR exon 20

Majalah Farmasetika – Di dunia, kanker paru-paru merupakan kanker yang paling sering didiagnosis, tercatat terdapat 12,4% dari semua kanker yang didiagnosis (Siddiqui dan Siddiqui, 2021).

Kanker paru-paru adalah penyakit keganasan yang berasal dari paru-paru (KPKN, 2017). Dalam pengertian klinik, kanker paru-paru atau karsinoma bronkogenik mengacu pada tumor yang berasal dari parenkim paru atau di dalam bronkus (Siddiqui dan Siddiqui, 2021).

Jumlah kasus baru kanker paru-paru menempati peringkat pertama dengan angka 2,094 juta kasus di seluruh dunia. Kanker paru-paru pun merupakan kanker dengan kematian tertinggi di dunia dengan angka 1,8 juta. Kematian akibat kanker ini bisa disebabkan oleh prognosis buruk pada kanker yang diidap oleh pasien. Kualitas pengobatan yang diberikan pun dapat mempengaruhi prognosis kanker pada pasien (Kemenkes RI, 2019).
Salah satu jenis kanker paru-paru yang paling umum adalah non-small cell lung cancer (NSCLC). NSCLC adalah jenis kanker paru-paru yang diberi nama berdasarkan jenis sel yang ditemukan dan bagaimana sel terlihat di bawah mikroskop (NIH, 2021). Tiga jenis NSCLC utama adalah adenokarsinoma (paling umum), karsinoma sel skuamosa, dan karsinoma sel besar.
Non-small cell lung cancer adalah jenis yang paling umum dari dua jenis utama kanker paru-paru (non-small cell lung cancer dan small cell lung cancer), NSCLC mewakili sekitar 85% dari semua kasus kanker paru-paru baru dan SCLC menyumbang 15% sisanya (Gridelli, et al., 2015). Saat ini telah ditemukan terapi baru untuk NSCLC.

Pada 21 Mei 2021, Rybrevant (amivantamab-vmjw) disetujui oleh FDA (the U.S. Food and Drug Administration) sebagai terapi lini pertama untuk pasien dewasa dengan non-small cell lung cancer (NSCLC) yang tumornya memiliki mutasi genetik insersi EGFR exon 20.

Obat tersebut disetujui berdasarkan studi yang dilakukan terhadap 81 pasien NSCLC dengan mutasi genetik insersi EGFR (epidermal growth factor receptor) exon 20 yang mengalami perkembangan penyakit meskipun sudah diberikan kemoterapi berbasis platinum seperti Cisplatin. Hasil studi tersebut adalah berupa tingkat efektivitas terapi secara keseluruhan sebesar 40% dan durasi rata-rata efektivitas terapi yaitu 11,1 bulan, termasuk 63% pasien memiliki durasi efikasi terapi 6 bulan atau lebih. (FDA, 2021).

Informasi Obat

Amivantamab-vmjw dengan nama dagang Rybrevant sekarang sudah tersedia dalam bentuk sediaan injeksi 350mg/7mL (50mg/mL) vial dosis tunggal. Indikasinya yaitu sebagai terapi untuk non-small cell lung cancer (NSCLC).

Obat ini memiliki efek samping diantaranya ruam, reaksi terkait infus, paronikia, nyeri muskuloskeletal, dispnea, mual, kelelahan, edema, stomatitis, batuk, sembelit, dan muntah. Mekanisme kerja dari obat ini adalah sebagai antibodi bispesifik yang mengikat domain ekstraseluler EGFR dan MET (protein-protein yang membantu pertumbuhan sel), sehingga dapat menghambat pertumbuhan sel kanker (Drugs.com, 2021; Medscape, 2021).

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Profil farmakokinetik dari amivantamab-vmjw yaitu eksposur amivantamab-vmj meningkat secara proporsional pada rentang dosis dari 350 hingga 1750 mg (0,25 hingga 1,25 kali dosis maksimum yang direkomendasikan yang disetujui).

Konsentrasi amivantamab-vmjw yang stabil dapat dicapai dengan infus ke-9. Rasio akumulasi pada kondisi tunak adalah 2,4. Rata-rata (± SD) volume distribusi amivantamab-vmjw adalah 5,13 (± 1,78) L. Eliminasi Rata-rata (± SD) bersihan amivantamab-vmjw adalah 360 (± 144) mL/hari dan waktu paruh terminal adalah 11,3 ( ± 4,53) hari.
Tidak ada perbedaan bermakna secara klinis dalam farmakokinetik amivantamab-vmjw yang diamati berdasarkan usia (kisaran: 32-87 tahun), jenis kelamin, ras, klirens kreatinin (CLcr 29 hingga 276 mL/menit), atau gangguan hati ringan [(bilirubin total ULN dan AST > ULN) atau (ULN < total bilirubin 1,5 kali ULN)].

Farmakokinetik amivantamab-vmjwbelum diteliti pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CLcr 15 hingga 29 mL/menit) atau pasien dengan gangguan hati sedang (bilirubin total 1,5 hingga 3 kali ULN) hingga berat (bilirubin total > 3 kali ULN) .
Peningkatan berat badan meningkatkan volume distribusi dan pembersihan amivantamab-vmjw. Paparan amivantamab-vmjw 30-40% lebih rendah pada pasien dengan berat badan 80 kg dibandingkan dengan pasien dengan berat badan < 80 kg pada dosis yang sama. Paparan amivantamab-vmjw sebanding antara pasien yang beratnya <80 kg dan menerima dosis 1050 mg dan pasien yang beratnya 80 kg dan menerima dosis 1400 mg.
Hubungan paparan-respons dan perjalanan waktu respons farmakodinamik amivantamab-vmjw belum sepenuhnya dikarakterisasi pada pasien dengan NSCLC dengan mutasi penyisipan EGFR exon 20.

(Janssen Pharmaceutical Companies. 2021)

Sistem Penghantaran Obat

Rybrevant tersedia dalam kekuatan dosis 50mg/ml (350mg/7ml) sebagai larutan steril, bebas pengawet, tidak berwarna hingga kuning pucat dalam vial dosis tunggal dan diadministrasikan secara injeksi intravena.

Amivantamab-vmjw-vmjw adalah antibodi imunoglobulin G1 (IgG1) bispesifik manusia yang menargetkan EGFR dan c-MET. Onkoprotein c-MET diekspresikan secara berlebihan pada banyak tumor NSCLC di tahap awal, termasuk tumor bermutasi EGFR, dan c-MET amplifikasi yang terjadi pada 5-22% tumor dengan resistensi setelah pengobatan EGFR TKI.

Amivantamab-vmjw dirancang untuk menunda resistensi pada TKI-naive tumour dan melawan resistensi pada tumor yang resistan terhadap TKI. Amivantamab-vmjw mampu mengikat EGFR dan c-MET secara bersamaan dengan afinitas tinggi, dan mengasingkan dua protein dalam heterodimer, serta mencegah homodimerisasi dan pensinyalan downstream.

Amivantamab-vmjw juga dirancang untuk memiliki fukosilasi inti rendah, meningkatkan pengikatan reseptor Fcγ, dan meningkatkan fungsi sel imun antitumor. Selain itu, interaksi sel tumor yang dimediasi amivantamab-vmjw dengan makrofag dan monosit, menghasilkan trogositosis reseptor EGFR dan c-MET dari permukaan sel tumor ke permukaan sel imun dan dengan demikian menurunkan modulasi transduksi sinyal dan jalur hilir (FDA 2021; DrugBank, 2021)

Kebaruan

Perbaruan pada obat ini adalah pemindahan terapi menjadi lini pertama. Menjadi obat pertama yang mampu menargetkan spesifik terhadap mutasi penyisipan EGFR exon 20. Obat ini dianggap memiliki efek yang lebih memenuhi kebutuhan medis yang tidak terpenuhi dan manfaat ketersediaan melebihi risiko dari yang biasanya diperlukan (European Medicines Agency, 2021; FDA, 2021).

Amivantamab-vmjw menunjukkan respons yang kuat dan tahan lama pada pasien dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal penyisipan Exon 20 (EGFR Exon20ins) – kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) yang bermutasi setelah perkembangan pada kemoterapi berbasis platinum perawatan standar. Amivantamab-vmjw menunjukkan profil keamanan yang dapat ditoleransi yang konsisten dengan penghambatan jalur EGFR dan MET sesuai target.

“Kemajuan dalam onkologi presisi terus memfasilitasi pengembangan obat, memungkinkan penyakit seperti kanker paru-paru dimasukkan ke dalam populasi yang ditentukan oleh biomarker yang sesuai untuk terapi yang ditargetkan,” kata Julia Beaver, MD, kepala onkologi medis di Pusat Keunggulan Onkologi FDA dan penjabat wakil direktur Kantor Penyakit Onkologi di Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat FDA. “Dengan persetujuan hari ini, untuk pertama kalinya, pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil dengan mutasi penyisipan EGFR exon 20 akan memiliki pilihan pengobatan yang ditargetkan.” (European Medicines Agency, 2021).

Uji Klinik

Dilakukan uji klinik fase 1 yang dimulai pada 24 Mei 2016 dengan estimasi selesai pada 15 Januari 2024. Uji klinik ini merupakan uji fase 1 open label, multicenter, dan penelitian pertama pada manusia yang terdiri dari 2 bagian. Bagian 1 adalah Monoterapi amivantamab-vmjw (i.v 140 mg) dan Peningkatan Dosis Kombinasi dan Bagian 2 Monoterapi amivantamab-vmjw dan Ekspansi Dosis Kombinasi.

Dilakukan pada 780 partisipan dengan semua jenis kelamin berusia 18 tahun ke atas. Pada bagian 1, peserta dengan NSCLC yang dapat dievaluasi akan didaftarkan ke dalam kelompok dengan tingkat dosis monoterapi amivantamab-vmjw yang meningkat, RP2CD kombinasi amivantamab-vmjw dan lazertinib yang akan diberikan dalam siklus pengobatan 28 hari, dan RP2q3W amivantamab-vmjw- dalam kombinasi dengan standar perawatan carboplatin dan pemetrexed (kombinasi kemoterapi) yang akan diberikan dalam 21 hari siklus pengobatan. Dosis akan terus ditingkatkan hingga mencapai dosis toleransi maksimum.

Pada bagian 2, peserta dengan mutasi epidermal growth factor receptor (EGFR) yang terdokumentasi dan penyakit terukur, yang penyakitnya telah berkembang setelah pengobatan sebelumnya akan didaftarkan dan menerima infus intravena amivantamab-vmjw di RP2D yang telah ditentukan di Bagian 1 sebagai monoterapi pada rejimen RP2D, atau dalam kombinasi dengan lazertinib pada rejimen RP2CD. Terdapat 7 outcome primer antara lain pada bagian 1 yaitu didapatkan jumlah peserta dengan Dose Limiting Toxicity (DLT), pada bagian 2 didapatkan jumlah peserta dengan efek samping dan efek samping serius, pada bagian 2 didapatkan tingkat respons keseluruhan, pada bagian 2 didapatkan durasi respon, pada bagian 2 didapatkan persentasi peserta dengan manfaat klinis, konsentrasi serum dari amivantamab-vmjw, dan area di bawah kurva dari waktu nol hingga akhir interval dosis (AUCtau) amivantamab-vmjw (NIH, 2021).

Referensi
Drugs.com. 2021. How does Rybrevant work? Tersedia secara online di https://www.drugs.com/medical-answers/rybrevant-work-3562002/ [Diakses pada: 17 Oktober 2021].
DrugBank. 2021. amivantamab-vmjw-vmjw. Tersedia secara online di https://go.drugbank.com/drugs/DB16695 [Diakses pada 17 Oktober 2021].
FDA. 2021. FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer. Tersedia secara online di https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer [Diakses pada: 16 Oktober 2021].
Gridelli, C., Rossi, A., Carbone, D.P., Guarize, J., Karachaliou, N., Mok, T., Petrella, F., Spaggiari, L. and Rosell, R., 2015. Non-small-cell lung cancer. Nature reviews Disease primer. Vol 1(1): 1-16.
Janssen Pharmaceutical Companies. 2021. Highlights Of Prescribing Information.Tersedia online di https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761210s000lbl.pdf [Diakses pada: 16 Oktober 2021].
Kemenkes RI. 2019. Infodatin: Beban Kanker Indonesia. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.
KPKN. 2017. Kanker Paru. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.
Medscape. 2021. Amivantab. Tersedia online di https://reference.medscape.com/drug/rybrevant-amivantamab-vmjw-vmjw-4000216#6 [Diakses pada: 16 Oktober 2021].
NIH. 2021. Non-Small Cell Lung Cancer. Tersedia secara online di https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/non-small-cell-lung-cancer [Diakses pada: 16 Oktober 2021].
NIH. 2021. Study of amivantamab-vmjw-vmjw, a Human Bispecific EGFR and cMet Antibody, in Participants With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CHRYSALIS). Tersedia secara online di https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02609776 [Diakses pada: 16 Oktober 2021].
Siddiqui F dan Siddiqui AH. 2021. Lung Cancer. Tersedia secara online di https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482357/ [Diakses pada 16 Oktober 2021].

Penulis : Aida Rozanah, Amalia Amanda, Izza Putri Arya Dillah, Ratu Hanifa F., Zakiyyatul Aimmah, Mutiara Syuhada, dan Pungki ‘Afifah