Terapi Baru Untuk Asma Alergi Tanpa Hambat Pertahanan Flu

Majalah Farmasetika – Menghambat saluran kalsium yang diaktifkan pelepasan kalsium ditemukan sebagai pendekatan yang efektif untuk membatasi asma alergi tanpa mempengaruhi pertahanan tubuh terhadap influenza.

Menghentikan aksi dari sinyal kalsium dalam sel-sel kekebalan ditemukan untuk menekan bentuk asma yang paling umum tanpa menghambat pertahanan tubuh terhadap influenza, menurut sebuah penelitian yang diterbitkan secara online di Science Advances.

Peneliti dari NYU Grossman School of Medicine menemukan bahwa menghilangkan gen untuk saluran kalsium yang diaktifkan pelepasan kalsium (CRAC) yang terdiri dari protein ORAI1 secara signifikan menurunkan peradangan asma di paru-paru tikus yang terkait dengan kotoran tungau debu rumah, yang sering menjadi penyebab asma alergi. Studi ini menemukan dampak serupa dari pemblokiran sinyal melalui saluran CRAC dengan penghambat saluran CRAC investigasi.

“Aplikasi sistemik dari pemblokir saluran CRAC menekan peradangan jalan napas alergi tanpa mengorbankan kekebalan terhadap infeksi IAV, menunjukkan bahwa penghambatan (entri Ca2+ yang dioperasikan di toko [SOCE]) adalah pengobatan potensial untuk penyakit jalan napas alergi,” tulis penulis studi.

Para peneliti menggunakan partikel bermuatan—terutama kalsium—dari sel manusia untuk mengirim sinyal dan mengaktifkan sakelar biologis. Temuan bahwa memicu sel T melalui protein virus atau alergen membuka saluran di membran luar.

Tindakan ini memungkinkan kalsium untuk masuk dan menyalakan jalur pensinyalan yang mengontrol pembelahan sel dan sekresi molekul sitokin yang membantu sel T untuk berkomunikasi dengan sel-sel kekebalan lainnya, menurut para peneliti. Mereka mencatat bahwa penelitian sebelumnya menunjukkan saluran CRAC dalam sel T mengatur kemampuan untuk berkembang biak menjadi pasukan sel yang melawan infeksi yang disebabkan oleh virus dan patogen lainnya.

Studi saat ini menemukan bahwa inhibitor saluran CRAC baru menurunkan asma alergi dan penumpukan lendir pada tikus tanpa berdampak negatif pada kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk melawan flu. Ini adalah perhatian utama para peneliti dalam upaya untuk menyesuaikan obat penekan kekebalan tubuh untuk beberapa penggunaan.

“Studi kami memberikan bukti bahwa kelas obat baru yang menargetkan saluran CRAC dapat digunakan dengan aman untuk melawan asma alergi tanpa menciptakan kerentanan terhadap infeksi,” kata penulis studi senior Stefan Feske, MD, Jeffrey Bergstein profesor Kedokteran di Departemen Patologi di NYU Langone Health, dalam siaran pers.

“Aplikasi sistemik dari pemblokir saluran CRAC secara khusus menekan peradangan jalan napas sebagai respons terhadap paparan alergen.”

Di antara 25 juta orang Amerika dengan asma, sebagian besar memiliki asma yang terkait dengan alergen yang dihirup, menurut penulis studi. Mereka mencatat bahwa asma alergi melibatkan peningkatan peradangan tipe 2 (T2) dengan sel T helper (Th) 2, yang menghasilkan sitokin yang sangat penting dalam pertahanan kekebalan tubuh normal dan peradangan penyebab penyakit. Pada pasien dengan asma alergi, sitokin menyebabkan produksi antibodi IgE dan perekrutan eosinofil ke paru-paru, yang merupakan ciri khas penyakit ini, menurut penelitian tersebut.

Para peneliti menemukan bahwa penghapusan genetik ORAI1 dalam sel T dengan penghambat saluran CRAC CM4620 mampu secara menyeluruh menekan peradangan jalan napas yang digerakkan oleh Th2 yang terkait dengan alergen tungau debu. Obat baru ini saat ini sedang dalam uji klinis fase 2 untuk peradangan paru terkait COVID-19 dan pankreatitis akut.

Mereka menemukan bahwa CM4620 mampu secara signifikan mengurangi peradangan jalan napas vs zat kontrol yang tidak aktif. Tikus yang diberikan obat menunjukkan tingkat sitokin Th2 yang jauh lebih rendah dan ekspresi gen terkait. Dengan menghentikan kalsium masuk melalui saluran CRAC, sel T tidak dapat bertransformasi dalam sel Th2 untuk menghasilkan sitokin yang menyebabkan asma alergi, menurut penelitian tersebut.

Lebih lanjut, menggunakan CM4620 untuk menghambat fungsi saluran CRAC dalam sel T tidak mempengaruhi kekebalan antivirus yang digerakkan oleh sel T, dengan peradangan paru-paru dan respons imun ditemukan serupa pada tikus dengan dan tanpa ORAI1.

“Pekerjaan kami menunjukkan bahwa peradangan jalan napas yang dimediasi sel Th2 lebih bergantung pada saluran CRAC daripada kekebalan antivirus yang dimediasi sel T di paru-paru,” kata rekan penulis pertama studi Yin-Hu Wang, PhD, dalam rilis tersebut.

“Ini menunjukkan penghambatan saluran CRAC sebagai pendekatan pengobatan masa depan yang menjanjikan dan potensial untuk penyakit saluran napas alergi.”

References

1. Wang, Y. H., Noyer, L., Kahlfuss, S., Raphael, D., Tao, A. Y., Kaufmann, U., Zhu, J., Mitchell Flack, M., Sidhu, I., Zhou, F., Vaeth, M., Thomas, P. G., Saunders, S. P., Stauderman, K., Curotto de Lafaille, M. A., & Feske, S. (2022, October 7). Distinct roles of ORAI1 in T cell–mediated allergic airway inflammation and immunity to influenza A virus infection. Science Advances, 8(40). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn6552.
2. Experimental treatment approach counters allergic asthma without weakening flu defenses. NYU Grossman School of Medicine. News release. October 7, 2022. httpfarmasetikacoms://www.eurekalert.org/news-releases/967127